计算机辅助药物设计方法现已成为药物设计中的常规方法之一。该方法的出现不仅大大加快了药物设计和开发的速度,节省了大量资金,也为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路和成功的希望。本文结合我在硕士阶段开展的两个研究课题,详细介绍了如何应用该方法中的技术手段进行药物设计的研究。老年痴呆症是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。研究发现,烟碱样乙酰胆碱受体(nAChRs)是治疗老年痴呆症(AD)的靶酶之一,且AD患者脑内胆碱能神经递质――乙酰胆碱含量明显减少,因而无法刺激离子通道nAChRs的打开,致使神经冲动的传导发生障碍。因此,我们以α7烟碱样乙酰胆碱受体为研究对象,以三期临床药物DMXBA为模板分子,在NCI数据库和实验室自主的中药小分子数据库gx database中进行药物虚拟筛选,以期获得能够选择性刺激α7 nAChRs的激动剂,或是可以作为激动剂的药物先导化合物。药物虚拟筛选的主要流程是:相似性搜索――柔性叠合――分子对接――分子动力学模拟。结果得到7个分子:3个来自NCI数据库open3d-99008、open3d-60247、open3d-51265,4个来自gx database gx-50、gx-51、gx-52、gx-180,可能成为治疗老年痴呆症的药物先导化合物。通过综合分析这7个分子与受体α7nAChRs同源二聚体的氢键相互作用、亲水疏水匹配、结合能量等,发现gx-50分子的表现尤其突出,因此根据同系物系差法、电子等排体方法对其进行了分子改造、结构优化,得到了12个分子衍生物No.1～12。再运用分子对接技术考查这些分子衍生物与α7nAChRs同源二聚体的结合亲合力,发现分子衍生物No.4、8、9、12都是结构改造得比较成功的尝试。HIV-Ⅰ病毒是引起全球艾滋病流行的主要病源,然而综合使用抗逆转录病毒药物的显著疗效在日渐普遍的HIV抗药性的发展之下逐渐失去效果。本人开展的研究课题以四种不同的HIV-Ⅰ蛋白酶(Bwt, Bmut, Fwt, Fmut)与同一种蛋白酶抑制剂分子TL-3的复合物晶体为研究对象,运用分子动力学模拟的技术手段,探索组成HIV-Ⅰ蛋白酶亚基的99个氨基酸位点中哪些位点的突变与HIV-Ⅰ病毒抗药性的产生相关,又是通过怎样的结构变化导致了抑制剂分子与HIV-Ⅰ蛋白酶之间的结合亲合力下降,从而最终引发抗药性的形成。通过分析10ns MD模拟的轨迹文件,可以得出以下结论:各蛋白酶产生抗药性的根源互不相同――Bmut蛋白酶抗药性的产生主要源于其中一个非常关键的氢键相互作用的缺失;Fwt蛋白酶的抗药性是由S1/S1’疏水口袋中疏水相互作用的锐减所造成的;而Fmut蛋白酶的抗药性则是由复合物之间的氢键作用完全消失、疏水相互作用大幅度减少这两种因素的加和作用所导致的,这也与实验中这一组复合物的抑制常数Ki最大相一致。