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背景与目的脑膜癌病,又称脑膜转移（leptomeningeal metastases,LM）,是指实体肿瘤细胞弥漫性或浸润性扩散到软脑膜、蛛网膜下腔或者硬脑膜的一种晚期并发症,以肺腺癌最为常见。随着肺癌诊治技术的快速发展,导致患者生存期延长,进而LM的发生率也逐年增加。由于其发病隐匿,临床症状多样,前期阶段容易被漏诊。LM作为恶性肿瘤最凶险、快速进展的晚期转移方式,早期识别与诊治有助于提高生活质量、延长生存期。由于血-脑脊液屏障的存在,诸如全身化疗、1代靶向药物等治疗不能有效地在脑脊液循环中发挥抗肿瘤作用。鞘内注射化疗可以使药物绕过血-脑脊液屏障直接进入蛛网膜下腔,目前被认为是一种治疗LM的可靠方法。近年来研究多集中于鞘内注射甲氨蝶呤治疗脑膜癌病,但存在容易耐受、不良反应多和疗效不显著等不足。培美曲塞可以抑制多种酶活性,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。其本身作为非小细胞肺癌的一线化疗药物,通过鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移可能会达到更好的疗效。目前,尚缺乏大规模的关于鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移的疗效、安全性及预后影响因素分析研究。本文旨在分析单中心肺腺癌脑膜转移的预后及影响因素,并探讨鞘内注射培美曲塞的疗效、安全性及预后情况。方法1.回顾性分析自2010年1月至2021年6月在郑州大学人民医院单中心诊治的肺腺癌脑膜转移患者资料,包括临床资料、影像学检查、脑脊液结果、治疗方案及转归情况;根据Karnofsky功能状态（Karnofsky performance scale,KPS）评分将患者分为低风险组（KPS≥60分）和高风险组（KPS＜60分）;根据基因突变状态和酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）治疗情况,分为无TKI治疗组、第一/二代TKI治疗组和第三代TKI治疗组。以总生存期（Overall survival,OS）作为预后评价标准,将患者按照KPS评分及不同治疗方案分组后绘制生存曲线并比较其总体生存率。采用Cox回归分析探讨肺腺癌脑膜转移患者预后的影响因素。2.本课题组自2019年1月开展鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移的研究以来,选取经全身化疗、分子TKI治疗及全脑放疗等治疗失败的肺腺癌脑膜转移患者,将入组患者随机分为小剂量组（≤20mg）和大剂量组（≥30mg）。登记所有患者的一般资料、辅助检查、治疗方案,根据鞘注前后临床反应、脑脊液及影像学情况研究综合评判鞘内注射的疗效、不良反应。绘制全部患者及不同组别患者的生存曲线。采用Cox回归分析探讨鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移预后的影响因素。结果1.回顾性研究共纳入173例患者,中位年龄59岁（28～80岁）,中位KPS评分为60分。55例患者以神经系统症状首诊。表现为大脑症状157例（90.8%）,颅神经受累57例（32.9%）,脊神经受累39例（22.4%）。脑脊液细胞学中发现肿瘤细胞125例,影像学阳性患者157例（90.8%）。中位OS为8.2（95%CI:6.5-9.8）个月。低风险组患者的中位OS为11.1个月,明显长于高风险组（中位OS 1.9个月,P＜0.05）。应用第三代TKI治疗组患者的中位OS为11.1个月,明显长于无TKI治疗组（中位OS 3.5个月）及第一/二代TKI治疗组（中位OS 7.6个月）,差异有统计学意义。TKI联合全身化疗组患者的中位OS为12.3个月,明显长于单独TKI治疗组的患者（中位OS 5.4个月,P＜0.05）。单因素回归分析显示,KPS评分、肺腺癌原发灶是否控制、应用TKI治疗及全身化疗与患者的中位OS有关（均P＜0.05）。多因素回归分析显示KPS评分、应用TKI治疗及全身化疗是影响患者肺腺癌脑膜转移患者预后的独立危险因素。2.鞘内注射培美曲塞研究共入组46例患者,其中小剂量培美曲塞组20例,大剂量培美曲塞组26例。鞘内注射方面,小剂量组共完成64次,大剂量组共完成319次。根据鞘注前后临床反应、脑脊液及影像学情况综合评判鞘内注射疗效,全部患者的有效率为45.7%,疾病控制率为71.7%,总不良反应发生率为67.4%。小剂量组临床症状部分缓解9例,疾病稳定7例,疾病进展4例,客观缓解率为45.0%,疾病控制率为80.0%,脑脊液细胞学转阴性患者6例（37.5%）;影像学表现好转3例,稳定7例,进展10例;总不良反应发生率为60.0%。大剂量组临床症状完全缓解1例,部分缓解11例,疾病稳定5例,疾病进展9例,客观缓解率为46.2%,疾病控制率为65.4%,脑脊液细胞学转阴性患者17例（65.4%）;影像学表现好转5例,稳定4例,进展17例;总不良反应发生率为64.3%。两组在一般资料、治疗方案、疗效评估及安全性方面无明显差异。生存曲线显示所有患者中位OS为9.7（95%CI:6.3～13.1）个月。鞘内注射＞4次组的中位OS为11.7个月,明显长于≤4次组的患者（中位OS 3.7个月）,差异有统计学意义。将两组患者合并进行回归分析显示鞘内注射＞4次和应用第三代TKI治疗是影响鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移患者预后的独立危险因素。结论1.KPS评分高、应用TKI治疗以及全身化疗的肺腺癌脑膜转移患者预后相对较好。TKI治疗及其联合全身化疗可延长患者的生存期。2.鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移的有效率为45.7%,不良反应发生率为67.4%,鞘内注射＞4次以及联合第三代TKI治疗可能是影响患者预后的良好因素。