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目的:
探索曲古抑素A(trichostatin-A,TSA)是否在大鼠脑缺血再灌注损伤中起神经保护作用,该作用是否通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路实现。
对象与方法:
健康雄性SD大鼠随机分为5组:假手术组,I/R组、TSA处理组、TSA+wortmannin处理组,wortmannin处理组,除wortmannin处理组5只大鼠外,余每组6只,体重200-250g。I/R组按照改良的大脑中动脉线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,右侧大脑中动脉缺血90分钟后进行再灌注处理;假手术组除了不进行线栓栓塞,余操作同I/R组;TSA处理组于栓塞前20min通过阴茎静脉注射TSA,以后操作同I/R组;TSA+wortmannin处理组于栓塞前20min通过阴茎静脉注射TSA,以及腹腔注射wortmannin,以后操作同I/R组;wortmannin处理组于栓塞前20min通过腹腔注射wortmannin,以后操作同I/R组。再灌注24小时后,进行神经学评分,然后处死大鼠,取出脑组织,计算各组脑梗死体积百分比,检测各组Akt、p-Akt的表达,比较相关通路分子的表达变化。
结果:
1.TSA对神经缺损评分的影响
假手术组没有神经功能缺失症状,余4组均有不同程度神经缺陷,方差分析示4组间存在明显统计学差异(P<0.01);I/R组神经功能缺失症状明显,TSA处理组神经缺损评分明显降低,两组间有明显统计学差异(P<0.01),TSA+wortmannin处理组神经缺损评分处于前两组之间,与I/R组仍有统计学差异(P<0.05),单纯wortmannin处理组与I/R组神经功能缺失症状无统计学差异(P>0.05)。
2.TSA对梗死体积的影响
梗死侧可见大脑皮层和基底节区颜色苍白,其余部分染成均匀红色(图4-8);假手术组未出现脑梗死灶,余4组均有不同程度脑梗死出现,方差分析显示4组间统计学差异不显著(P=0.093);I/R组脑梗死较明显,TSA处理组脑梗死体积减少,与I/R组有统计学差异(P<0.05),TSA处理组与单纯wortmannin处理组存在统计学差异(P<0.05),与TSA+wortmannin处理组无统计学差异(P>0.05)。
3.TSA对大脑实质Akt表达的影响。
5组大鼠均有少量Akt表达,组间无统计学差异(F=1.357,P>0.05);任意两组间均无统计学差异(P>0.05)。
4.TSA对大脑实质p-Akt表达的影响。
方差分析示组间存在明显统计学差异(P<0.01);假手术组大鼠大脑有少量p-Akt表达;I/R组p-Akt表达较假手术组增多(P<0.01),而TSA处理组p-Akt表达较I/R组增多(P<0.01);TSA+wortmannin处理组与I/R组p-Akt表达无统计学差异(P>0.05);wortmannin处理组较I/R组p-Akt表达减少,有明显统计学差异(P<0.01)。
结论:
TSA能够减轻局灶性脑缺血再灌注损伤后大鼠神经功能缺损,缩小脑梗死体积,这种作用与p-Akt介导的PI3K/Akt信号通路激活有关。