【摘 要】
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背景和目的肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）目前已成为最普遍的肺癌亚型,在所有肺癌病例中约占40%,其发病率正在逐年增加。虽然对该疾病的发病机制有了进一步的研究,在治疗方案上也获得了一定成果,但肺腺癌的总生存期依然不到5年,仍旧是最具侵袭性和快速致死的肿瘤类型之一。长链非编码RNA（Long non-coding RNA,lncRNA）是转录本长度超过200个核苷酸且缺乏蛋
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背景和目的肺腺癌（Lung adenocarcinoma,LUAD）目前已成为最普遍的肺癌亚型,在所有肺癌病例中约占40%,其发病率正在逐年增加。虽然对该疾病的发病机制有了进一步的研究,在治疗方案上也获得了一定成果,但肺腺癌的总生存期依然不到5年,仍旧是最具侵袭性和快速致死的肿瘤类型之一。长链非编码RNA（Long non-coding RNA,lncRNA）是转录本长度超过200个核苷酸且缺乏蛋白质编码能力的RNA分子。最新研究表明,lnc RNA可充当肿瘤癌基因或抑制因子,同时也可用作肺腺癌患者预后的生物标志物,其在人类肿瘤发生和进展中发挥着至关重要的作用。自噬是一种通过降解和回收细胞质组分以维持能量稳态的高度保守的过程,近年来发现其与癌症关系尤为密切。自噬在癌症发展的不同背景和阶段发挥动态的肿瘤抑制或促进作用,并且调节自噬可以作为癌症治疗的有效干预策略。目前有研究表明lnc RNA是肺腺癌发生发展的重要调控因子,也是调控细胞自噬的关键因素。因此,确定与自噬相关的lnc RNA在肺腺癌中的预后价值,具有重要意义。本研究主要探索lnc RNA对肺腺癌细胞增殖、凋亡、周期和自噬的调控,以及与肺腺癌患者预后的相关性,并将为肺腺癌的诊断和治疗提供新的靶点。方法1.下载TCGA-LUAD（The Cancer Genome Atlas-Lung adenocarcinoma）数据库RNA-seq数据和HADb（Human Autophagy Database）数据集,筛选与LUAD预后相关的lnc RNA;并通过log-rank检验绘制生存曲线,分析lnc RNA表达量与肺腺癌患者预后的相关性。2.利用生物信息学的方法探究LINC01843在肺腺癌组织及其癌旁正常组织中的表达,临床相关性和生存预后相关性;培养肺腺癌细胞系A549和H1299及正常支气管上皮细胞系16HBE,并采用q RT-PCR检测LINC01843在上述细胞系中的表达水平。3.通过KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集和HALLMARK-GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）富集分析LINC01843与自噬信号通路的相关性。4.使用小干扰RNA（siRNA）转染肺腺癌细胞系A549和H1299,并通过qRT-PCR验证细胞内LINC01843敲低效果。通过CCK-8法检测敲低LINC01843后对肺腺癌细胞系A549和H1299增殖能力的影响,通过Western-blot、免疫荧光染色（Immunoflourescene,IF）检测敲低LINC01843后对肺腺癌细胞系A549凋亡、细胞周期和自噬的影响。结果1.通过TCGA-LUAD和HADb数据集筛选出6个与预后相关的lncRNA（LINC00857、ITGB1-DT、FAM83A-AS1、TDRKH-AS1、LINC01843和LINC01116）,log-rank生存分析显示,除TDRKH-AS1外,其他五个lnc RNA表达量与患者预后呈负相关。2.与正常组织相比,LINC01843在肺腺癌组织中呈显著高表达,且与患者的淋巴结转移情况密切相关（P=0.043）;绘制ROC曲线,曲线下面积为0.757,提示LINC01843可作为肺腺癌的组织学标志物;与正常支气管上皮细胞系16HBE相比,肺腺癌细胞系A549和H1299中LINC01843呈显著高表达,可通过q RT-PCR验证。3.KEGG富集分析显示LINC01843组间的差异基因在自噬通路中显著富集,GSEA富集分析显示m TORC1通路和PI3K/AKT/m TOR通路在LINC01843高表达组中显著富集。4.敲低LINC01843后,肺腺癌细胞系A549和H1299增殖能力明显下降,可通过CCK-8法验证;肺腺癌细胞系A549内cleaved-caspase 3表达显著增强,周期相关蛋白表达均发生明显变化,LC3B剪切明显增强,LC3B-II/LC3B-I比值明显增大,细胞内形成的LC3B plots明显增多,可通过Western-blot、IF验证。结论LINC01843调控肺腺癌细胞的增殖、凋亡、周期和自噬,并能作为肺腺癌的预后标志物。
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