精神分裂症(schizophrenia)是一组严重的精神疾病，全球年发病率约为0.4-1%，好发于青壮年，治疗上尚无有效的治疗方法，给患者、社会和国家造成生理、心理及经济上的沉重负担。精神分裂症的发病机制尚不清楚，目前认为是一种遗传、环境、发育异常等多因素导致的疾病。新近的研究发现精神分裂症与髓鞘异常密切相关。DNA微阵列研究发现：精神分裂症患者中枢神经系统唯一显著下调的基因为髓鞘相关基因(MAG，Transferrin，MAL，CNP，Gelsolin与ErbB3)。采用核磁共振成影(MRI)和弥散张量成像(DTI)等影像学研究发现，精神分裂症患者出现侧脑室扩大，内侧颞叶、颞上回体积减小，白质不同程度体积减小以及基底节、胼胝体、丘脑、小脑等皮层下结构的异常。尸检结果证实精神分裂症患者中枢神经系统髓鞘发育障碍和少突胶质细胞功能异常。因此，提出精神疾病髓鞘异常假说，即少突胶质细胞发育、分化异常和脱髓鞘可能是精神分裂症的发病重要机制。假设髓鞘异常是精神分裂症重要的始发因素之一，那么髓鞘损伤易感因素将可能导致髓鞘发育异常或脱髓鞘，同时诱发精神分裂症样行为学改变。年龄是精神分裂症的敏感因素之一，同时也是脱髓鞘的敏感因素。流行病学分析证明，精神分裂症最常见于15至35岁，有50%的病人在20～30岁发病，而多发性硬化等脱髓鞘疾病也常见于年轻人。少突胶质细胞转录因子2(Olig2)是一种bHLH转录因子，其家族成员还包括Olig1和Olig3。Olig2对少突胶质细胞的发育和髓鞘的形成具有非常重要的作用。更重要的是，采用基因多态分析证实Olig2表达异常是汉族人群和欧洲人群精神分裂症的易感因素。因此，本研究选择年龄和Olig2两个精神分裂症相关因素，利用小鼠脱髓鞘和发育模型，分别探讨它们在髓鞘损伤易感性或髓鞘发育异常中的作用，及其与精神分裂症样动物行为学改变之间的相关性。期望为精神分裂症等精神疾病的髓鞘异常假说发病机制提供一定的理论基础，为该类疾病的防治提供新的预防途径及治疗靶点。本实验分为以下两个部分：第一部分：Cuprizone介导的年龄相关性脱髓鞘与精神分裂症样动物行为学改变的相关性建立Cuprizone(CPZ)介导的不同年龄小鼠急性脱髓鞘动物模型，首先通过体重测量及快蓝染色鉴定模型建立是否成功；然后通过行为学检测观察脱髓鞘是否会导致精神分裂症样动物行为学改变；最后通过免疫组织化学染色及Western blot等方法观察不同年龄小鼠脑内胼胝体区及皮层区髓鞘脱失、成熟少突胶质细胞损伤及星形胶质细胞活化情况，探讨年龄与髓鞘脱失敏感性之间的内在联系，以及成熟少突胶质细胞及星形胶质细胞于脱髓鞘过程中可能发挥的作用。主要结果如下：1、成功建立CPZ诱导的急性脱髓鞘动物模型，通过体重测量及快蓝染色证实模型小鼠均出现一定程度的体重下降及脱髓鞘。2、开场实验中，同年龄的实验组(CPZ)小鼠及对照组(CTL)小鼠在整个区域的活动路程无显著差异(p>0.05)；在中心区域，相比于CTL小鼠，各年龄组内CPZ小鼠活动路程均明显减少(p<0.05)，其中小鼠年龄越小差异越明显。3、相对于中老年小鼠，青壮年小鼠经CPZ处理后，胼胝体及皮层区MBP表达显著下降(p<0.01)。4、经CPZ处理后，各年龄CPZ小鼠胼胝体及皮层区CC1阳性细胞数均有所减少，但青壮年小鼠更加明显(p<0.01)。5、GFAP阳性细胞数于胼胝体及皮层区表现为不同程度的活化，其中青壮年小鼠较中老年小鼠更加明显(p<0.01)。以上结果表明：经CPZ诱导的不同年龄的脱髓鞘动物模型中，青壮年小鼠较中老年小鼠对于髓鞘脱失更加敏感，即青壮年小鼠更容易发生脱髓鞘，年龄是影响脱髓鞘敏感性的重要因素；行为学实验中，同样为青壮年小鼠精神行为异常更加明显；同时在髓鞘脱失过程中伴有年龄相关性的成熟少突胶质细胞的损伤及星形胶质细胞的活化，因此不同年龄成熟少突胶质细胞对于外界刺激的敏感性不同及星形胶质细胞的活化可能是导致以上结论的内在原因。第二部分：转录因子Olig2敲除导致的髓鞘发育异常与精神分裂症样动物行为学改变的相关性本研究首先利用条件性敲除少突胶质细胞内Olig2的转基因小鼠观察转录因子Olig2对髓鞘发育的影响；然后通过行为学实验(开场、高架十字迷宫)检测Olig2基因敲除小鼠的行为学改变；最后利用Olig2基因敲除小鼠建立CPZ诱导的急性脱髓鞘动物模型，观察敲除Olig2对于髓鞘损伤的影响。主要结果如下：1、正常发育过程中，敲除Olig2影响脑内髓鞘的形成。2、敲除Olig2影响少突胶质细胞的分化，但对细胞增殖没有影响。3、行为学实验中，Olig2基因敲除小鼠表现出更高的探索及好奇欲望等精神行为异常表现。4、Olig2基因敲除小鼠对CPZ诱导的脱髓鞘更加敏感。以上结果说明，敲除转录因子Olig2可以影响少突胶质细胞的分化，从而影响髓鞘的发育，但对细胞的增殖无影响；敲除Olig2小鼠会出现精神分裂症样行为异常改变；同时会影响髓鞘对于损伤刺激的敏感性。因此，转录因子Olig2异常进而导致髓鞘发育障碍可能与精神分裂症等精神疾病的发生密切相关。