论文部分内容阅读
本文对苯磺酸氨氯地平的合成进行研究,反应共分为三步,第一步以N-（2-羟乙基）邻苯二甲酰亚胺为原料经成醚反应得到4-[2-（邻苯二甲酰亚胺基）乙氧基]乙酰乙酸乙酯;第二步与β-氨基巴豆酸甲酯及邻氯苯甲醛经韩奇缩合反应得4-（2-氯苯基）-3乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-（2-邻苯二甲酰亚胺乙氧）甲基-1,4-二氢吡啶;第三步经脱保护基反应、与苯磺酸成盐反应制得苯磺酸氨氯地平。本文采用高效液相色谱法,以1%三乙胺溶液（磷酸调pH 3.0）∶乙腈（65∶35）为流动相,以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱,建立含量测定的方法,并进行方法学验证。结果表明,苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯的含量测定方法中专属性、系统适用性、检测限和定量限、线性、重复性、中间精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性等项目均符合方法学要求。对实验室自制的苯磺酸氨氯地平进行苯磺酸甲酯和苯磺酸乙酯基因毒杂质检测,测得苯磺酸氨氯地平中的基因毒杂质符合人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）M7指导原则规定的限度要求,可安全使用。本文设计了两种比索洛尔苯磺酸酯的合成方法。第一条路线首先采用苄氧甲酰基氯（Cbz-Cl）对比索洛尔结构中的仲胺进行胺基保护,制得苄氧酰基比索洛尔;然后再以吡啶为催化剂、与苯磺酰氯进行酰化反应,得到苄氧酰基比索洛尔苯磺酸酯;在最后一步与CBZ保护基脱除反应常用试剂（Pd/C-H2）作用时,生成了比索洛尔噁唑烷酮（5-[4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基]-3-异丙基噁唑烷-2-酮）。第二条路线采用二碳酸二叔丁酯（（Boc）2O）对比索洛尔结构中的仲胺进行胺基保护,制得叔丁氧羰基比索洛尔;当以吡啶为催化剂、与苯磺酰氯对上步产物进行酰化反应时,生成了比索洛尔噁唑烷酮（5-[4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基]-3-异丙基噁唑烷-2-酮）。我们对比索洛尔苯磺酸酯合成实验过程中每一步的中间体及终产物都进行了核磁共振氢谱、碳谱的表征。通过上述两种方法对比索洛尔苯磺酸酯的合成研究,并未出现比索洛尔苯磺酸酯,最终产物均为比索洛尔噁唑烷酮（5-[4-（2-异丙氧基乙氧基甲基）-苯氧基]-3-异丙基噁唑烷-2-酮）。因此可判断在比索洛尔和苯磺酸氨氯地平制成复方制剂时,不会产生苯磺酸酯类基因毒杂质,可将两者制成复方制剂联合使用。