【摘 要】
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四溴双酚S（Tetrabromobisphenol S,TBBPS）是一种新型的溴代阻燃剂,作为四溴双酚A（Tetrabromobisphenol A,TBBPA）的替代产品被引入市场。与此同时,人们日益认识到TBBPS对人类和环境健康的潜在危害。然而目前关于TBBPS生物安全的数据有限,尤其缺少对发育和神经毒性的系统研究,TBBPS对发育中神经系统的影响及作用机制尚未明确。因此,本文以斑马鱼为模
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四溴双酚S（Tetrabromobisphenol S,TBBPS）是一种新型的溴代阻燃剂,作为四溴双酚A（Tetrabromobisphenol A,TBBPA）的替代产品被引入市场。与此同时,人们日益认识到TBBPS对人类和环境健康的潜在危害。然而目前关于TBBPS生物安全的数据有限,尤其缺少对发育和神经毒性的系统研究,TBBPS对发育中神经系统的影响及作用机制尚未明确。因此,本文以斑马鱼为模型,探究TBBPS对斑马鱼的神经发育毒性并在分子水平揭示其潜在机制,以期为TBBPS的安全合理使用提供参考依据。主要研究内容如下:（1）建立斑马鱼胚胎TBBPS暴露模型,进行急性毒性测试。结果显示,TBBPS的96h半数致死浓度(LC50)为5.73 mg/L,最大无致死浓度（MNLC）为3.47 mg/L。低浓度TBBPS在斑马鱼胚胎发育过程（0-120 hpf）引起一系列不良影响,具体表现为孵化率、心率和血流量活性下降、体长减短等。受试斑马鱼胚胎/仔鱼能有效地吸收和积累溶液中的TBBPS,且直接影响其毒性水平。（2）以胚胎MNLC的1/9（0.386 mg/L）,1/6（0.578 mg/L）和1/3（1.156 mg/L）为暴露浓度开展0-120 hpf暴露试验,探究TBBPS对斑马鱼的发育神经毒性效应。结果显示,斑马鱼在神经系统发育阶段暴露于TBBPS可能导致仔鱼颅面发育、神经轴突发育异常等现象,并且会对胚胎和仔鱼的神经行为造成不良影响。吖啶橙染色结果发现随着TBBPS暴露浓度增加,凋亡程度加剧,与细胞凋亡相关酶（Caspase-3和Caspase-9）活性检测结果一致。（3）以胚胎MNLC的1/9（0.386 mg/L）,1/6（0.578 mg/L）和1/3（1.156 mg/L）为暴露浓度开展0-120 hpf暴露试验,基于昼夜节律网络的行为检测和基因表达分析,探究TBBPS对斑马鱼仔鱼的潜在神经损伤及其后续不良反应。结果表明,TBBPS暴露导致昼夜节律相关的关键基因表达发生显著变化:与对照相比,五个基因的表达上调,六个基因的表达下调。结合蛋白质印迹分析以及荧光原位杂交结果进一步证实了TBBPS对昼夜节律网络的扰乱。除此之外,昼夜节律驱动的运动行为在周期内变化极小,白天游泳活动持续减少。（4）以胚胎MNLC的1/9（0.386 mg/L）,1/6（0.578 mg/L）和1/3（1.156 mg/L）为暴露浓度开展0-120hpf暴露试验,通过转录组测序分析,从基因水平阐明TBBPS暴露对斑马鱼神经发育毒性的分子机制。筛选出神经系统相关基因进行生物信息学分析发现,这些基因参与了多个神经递质系统的生物学过程。神经递质水平检测结果显示,神经递质中GABA及其受体含量显著下降,与其基因下调结果变化一致。综上,我们的研究结果表明,TBBPS导致斑马鱼仔鱼形态和神经元发育异常,通过扰乱神经递质系统和昼夜节律网络诱导斑马鱼的发育神经毒性。
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