【摘 要】
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目的:帕金森病（PD）是一种病因不明、逐渐进展的常见神经变性疾病,多见于中老年人,极大地损害了患者生活质量。发病机制可能与钙稳态失衡、神经炎症、自噬等因素相关。钙释放激活钙通道调节分子1（Orai1）是钙库操纵性钙内流（SOCE）的重要细胞膜钙通道蛋白,可通过小胶质细胞活化、内质网应激及下游信号通路调节神经炎症。本实验前期研究发现Orai1在PD小鼠中含量下降。在PD中证实磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激
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目的:帕金森病（PD）是一种病因不明、逐渐进展的常见神经变性疾病,多见于中老年人,极大地损害了患者生活质量。发病机制可能与钙稳态失衡、神经炎症、自噬等因素相关。钙释放激活钙通道调节分子1（Orai1）是钙库操纵性钙内流（SOCE）的重要细胞膜钙通道蛋白,可通过小胶质细胞活化、内质网应激及下游信号通路调节神经炎症。本实验前期研究发现Orai1在PD小鼠中含量下降。在PD中证实磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路可以通过调控核转录因子-κB（NF-κB）影响神经炎症。抑制Orai1后发现PI3K/Akt信号通路受到抑制。Orai1是否可以作为PI3K/Akt/NF-κB通路上游蛋白调节神经炎症影响PD发生发展尚不明确。本研究在急性PD小鼠模型中,使用Orai1药理学抑制剂及PI3K/Akt通路抑制剂,研究Orai1是否通过PI3K/Akt/NF-κB通路调控神经炎症影响PD发生,探讨其对PD可能的保护作用。方法:分组:空白对照组（Control）、造模组（MPTP）、Orai1抑制剂组（MPTP+GSK）、Orai1+PI3K/Akt抑制组（MPTP+GSK+LY）。通过腹腔注射法,将MPTP（20 mg/kg）给予C57BL/6小鼠4次,每次间隔2小时,制作急性PD小鼠模型。在此基础上,Orai1抑制剂组及Orai1+PI3K/Akt抑制组通过腹腔注射分别给予GSK7975A和GSK7975A+LY294002。造模结束后2小时进行小鼠行为学测试:爬杆实验、悬挂实验及步态分析;采用蛋白印迹检测小鼠黑质和纹状体中Orai1、磷酸化Akt（p-Akt）、Akt、磷酸化NF-κB（p-NF-κB）、炎症因子白细胞介素-1β（IL-1β）的表达;采用免疫组化检测小鼠黑质酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元数量及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达。结果:1.小鼠行为学测试结果MPTP组较对照组小鼠的三种行为学测试中的各指标均表现出运动能力的下降（P＜0.05）;用GSK7975A抑制Orai1钙通道后,我们发现,在爬杆试验中,MPTP+GSK组小鼠从木杆顶端爬到地面的时间较MPTP组延长（P＜0.05）;在悬挂实验中,与MPTP组相比,MPTP+GSK组小鼠得分明显下降,即小鼠掉落次数增加且悬挂时间缩短（P＜0.05）;在步态分析中,MPTP+GSK组小鼠通过某特定距离的时间增多、行走速度下降、身体摆动速度变慢（P＜0.01）。在抑制Orai1的同时加用LY294002抑制通路后,我们得到如下结果,MPTP+GSK+LY组较MPTP+GSK组相比,在爬杆实验中,该组小鼠从木杆到地面的时间进一步延长（P＜0.01）;步态分析中,该组小鼠通过某特定距离的时间增多、步幅缩短、身体摇摆幅度进一步变慢（P＜0.05）。2.Western Blot结果与对照组相比,MPTP组小鼠纹状体和黑质中Orai1表达下降,p-Akt表达含量下降,Akt含量无明显差别,p-NF-κB增加,IL-1β炎症因子表达量增加。当我们抑制Orai1后检测到MPTP+GSK组小鼠较MPTP组Orai1表达含量进一步下降,同时p-Akt含量也明显下降,而p-NF-κB、IL-1β增多。为了进一步验证Orai1与PI3K/Akt/NF-κB的关系,加入通路抑制剂后,在MPTP+GSK+LY组小鼠中发现Orai1含量较MPTP+GSK无明显差别,而p-Akt表达下降,同时p-NF-κB、炎症指标IL-1β增加（P＜0.05）。3.免疫组化结果本实验证实了PD造模小鼠较对照组TH（+）神经元数目减少。当抑制Orai1后,TH（+）神经元数目较造模组下降。在此基础上进一步抑制PI3K/Akt通路后,MPTP+GSK+LY组小鼠的TH（+）神经元显著减少（P＜0.05）。本研究中也检测了小鼠黑质区TNF-α表达。我们发现PD造模小鼠TNF-α较对照组增多。抑制Orai1后,MPTP+GSK组较造模组TNF-α表达明显上调。同时抑制PI3K/Akt通路后,MPTP+GSK+LY组小鼠的TNF-α含量较MPTP+GSK组进一步增加（P＜0.05）。结论:1.Orai1表达下降参与PD的发生;2.Orai1表达下调损害PD小鼠的运动能力,增加神经炎性因子表达;3.Orai1表达下调通过PI3K/Akt/NF-κB信号通路,影响神经炎症从而使多巴胺能神经元含量下降,参与PD发展。
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