【摘 要】
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Rho小G蛋白家族通过调节肌动蛋白细胞骨架动态重组在细胞运动、形态变化和粘附调控中起关键作用,也可通过调节相关基因表达参与细胞增殖和免疫应答。Rho小G蛋白Rif能够调节丝状伪足组装形成,但它对细胞的免疫反应调节过程仍不清楚。我们发现Rif在免疫细胞中特异性高表达,例如T细胞、B细胞,自然杀伤细胞和树突状细胞,表明其可能在机体免疫应答中发挥功能。PAMPs代表病原体相关分子模式,实质是来自细菌或病
【基金项目】
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中国国家自然科学基金; 内蒙古自然科学基金;
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Rho小G蛋白家族通过调节肌动蛋白细胞骨架动态重组在细胞运动、形态变化和粘附调控中起关键作用,也可通过调节相关基因表达参与细胞增殖和免疫应答。Rho小G蛋白Rif能够调节丝状伪足组装形成,但它对细胞的免疫反应调节过程仍不清楚。我们发现Rif在免疫细胞中特异性高表达,例如T细胞、B细胞,自然杀伤细胞和树突状细胞,表明其可能在机体免疫应答中发挥功能。PAMPs代表病原体相关分子模式,实质是来自细菌或病毒的不同组分,能够被相应的PRRs即模式识别受体结合并引起机体的免疫反应。本研究首次揭示了小G蛋白Rif对于模式识别受体介导的先天性免疫反应的调控机制。发现LPS被TLR4识别后,通过Src酪氨酸激酶磷酸化快速引起Rif的激活,并通过激活下游的PKCα来诱导NF-κB活化和促炎因子的产生;发现HKSA通过TLR2-Src-Rif-PKCα-NF-κB轴诱导促炎细胞因子的表达;发现ds RNA通过TLR3-Src-Rif轴诱导NF-κB依赖性的基因转录。此外,Rif激活还可以通过增强p38 MAPK介导的信号通路调控相关细胞因子基因的表达。应用Rif基因敲除小鼠,进一步探索了内源性Rif在先天性免疫细胞中行使的功能。发现在LPS或HKSA刺激下,NF-κB信号通路的激活与Rif表达水平有直接关系,但BMDCs中HKSA-TLR2介导的NF-κB信号通路的激活是Rif非依赖的。同时,本研究观察了Rif敲除对GM-CSF诱导的BMDCs分化的影响,发现Rif敲除后骨髓细胞向BMDCs分化的比例减少,即表达CD11c的细胞比例减少,并且BMDCs中表达CD80共刺激分子的细胞比例降低,在诱导BMDCs完全成熟后,Rif的敲除使得表达CD86分子的细胞比例较野生型显著降低,说明Rif敲除影响BMDCs的成熟和分化。综上所述,本研究发现受到外界刺激的PRR通过激活Rif调节多个不同的下游信号通路,进而激活转录因子NF-κB,控制多种促炎细胞因子的基因转录,使宿主细胞能够应对外源刺激时产生适当的先天性免疫应答反应。本研究首次阐明了小G蛋白Rif在病原微生物感染下模式识别受体介导的先天性免疫应答中的作用,研究成果揭示了真核细胞拮抗病原微生物感染的新信号转导通路,加深了对于感染和致病分子机理的理解。
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