目的聚焦我国食管癌高发区筛查现场,摸底食管癌高发区焦虑、抑郁现状,探索焦虑、抑郁与食管癌的潜在关联;探索食管癌筛查对受筛者可能带来的短期和长期心理影响;在筛查人群中筛选与焦虑、抑郁相关的特征性菌群;为优化我国食管癌筛查策略和筛查效果的综合评价提供新思路。材料与方法1.食管癌高发区筛查人群焦虑、抑郁现状及与食管癌的关联研究:2017-2019年,依托食管癌高发区多中心筛查现场,采用以人群为基础的横断面研究设计,通过电子化问卷调查,获取所有筛查对象既往危险因素暴露信息和焦虑、抑郁数据。采用GAD-7（Generalized Anxiety Disorder Scale-7,GAD-7）问卷评估焦虑状态,PHQ-9（Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9）评估抑郁状态。采用连续性变量（得分均值）和二分类变量（阳性率）评估焦虑、抑郁水平。通过内镜下碘染色及指示性活检,筛查对象被诊断为正常、食管炎、低级别上皮内瘤变（Low-grade intraepithelial neoplasia,LGIN）、高级别上皮内瘤变（High-grade intraepithelial neoplasia,HGIN）和食管癌。采用多元logistic回归评估焦虑、抑郁与食管相关病变的关联性。2.食管癌筛查流程对受筛者焦虑、抑郁的影响研究:2020年,以多中心食管癌高发区的筛查对象为目标人群,采用GAD-7和PHQ-9调查问卷,监测筛查流程中多阶段关键节点的焦虑、抑郁状态（筛查前、内镜后、得知不同病理结果）。方差趋势检验和χ2趋势检验比较筛查流程中焦虑、抑郁变化,细化评估得知不同筛查结果焦虑、抑郁的差异。同时2020-2021年,以磁县筛查对象为目标人群,探索性利用智能手环情绪追踪技术,通过应激算法获取交感神经活动指数（Sympathetic Activity Index,SAI）和副交感神经活动指数（Parasympathetic Activity Index,PAI）,动态评估筛查流程中交感和副交感神经活跃度。3.食管癌筛查受筛者焦虑、抑郁的随访研究:2019-2020年,基于多中心食管癌高发区筛查现场,采用前瞻性研究设计,选取研究一基线人群（2017-2019年参与食管癌筛查且有明确病理诊断的对象）,对基线筛查诊断的正常、食管炎和低级别上皮内瘤变患者随机抽样,对高级别上皮内瘤变和食管癌所有患者全部纳入,随访调查焦虑、抑郁状态。采用McNemar’s检验比较基线和随访时焦虑、抑郁阳性率变化,χ2检验比较不同筛查结果患者在随访时焦虑、抑郁阳性率差异。同时2017-2019年在林州和磁县挑选参与两次筛查的研究对象,对其两次血液标本进行实验室检测（包括应激指标皮质醇、免疫球蛋白IgA、IgM和IgG）,采用重复测量方差分析,比较基线和随访时皮质醇和免疫球蛋白水平变化。4.筛查人群中焦虑、抑郁与肠道菌群关联的探索性研究:2019年,依托食管癌高发区林州筛查现场,在筛查人群中选取23名焦虑、抑郁患者,46名对照（1:2匹配）,通过粪便隐血试验（Fecal Occult Blood Test,FOBT）卡纸收集粪便标本,基于 Illumina MiniSeq 平台,采用16S rRNA 测序技术和 QIIME1（Quantitative Insights into Microbial Ecology）软件对标本进行测序和生物信息学分析,描述并比较两组肠道菌群特征,包括α多样性、β多样性和门、科、属、种水平菌群构成。采用线性判别分析筛选与焦虑、抑郁相关的特征性差异菌群。研究结果1.食管癌高发区焦虑、抑郁现状及与食管癌的关联研究:最终纳入25650名合格筛查对象,平均年龄55.5±7.7岁。9586名食管病理活检（37.4%）,其中正常1055例,食管炎6780例,低级别上皮内瘤变1377例,高级别上皮内瘤变272例,食管癌102例。食管癌高发区筛查对象焦虑和抑郁平均得分（95%CI）分别为2.0（1.9-2.0）和2.2（2.2-2.3）,焦虑和抑郁阳性率（cut-off:5分）分别为16.9%和25.7%。筛查诊断为正常、食管炎、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和食管癌的患者基线焦虑阳性率分别为5.2%、18.5%、17.7%、43.5%和36.3%（P＜0.001）,对应抑郁阳性率依次为 16.1%、26.4%、25.7%、38.0%和 40.2%（P＜0.001）。女性、未婚/独居/离婚/丧偶、大学及以上学历、家庭低收入和自评健康状态差的筛查对象更容易存在焦虑、抑郁情绪。多中心横断面调查显示,焦虑、抑郁与高级别上皮内瘤变和食管癌之间可能存在正相关性。以正常为参照,焦虑与食管炎、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和食管癌调整后 OR（95%CI）分别为 1.08（1.05-1.12）、1.03（0.99-1.07）、1.35（1.29-1.42）和 1.19（1.10-1.29）（P＜0.001）,抑郁与以上食管病变调整后 OR（95%CI）依次为 1.08（1.05-1.11）、1.04（1.01-1.08）、1.20（1.15-1.26）和 1.17（1.10-1.25）（P＜0.001）。敏感性分析发现正相关依然存在。2.1食管癌筛查流程对受筛者焦虑、抑郁的影响研究—基于问卷调查:共2337筛查对象完成关键节点焦虑、抑郁调查,其中正常355例,食管炎1713例,低级别上皮内瘤变213例,高级别上皮内瘤变43例,食管癌13例。筛查参与者焦虑、抑郁水平明显高于未参与筛查者（P＜0.001）。受筛者筛查流程中焦虑、抑郁变化规律呈现“V”型,即在等待筛查时和得知食管病理结果后焦虑、抑郁水平较高,内镜后焦虑、抑郁水平较低。在筛查前、内镜后和得知病理结果后筛查者焦虑阳性率分别为5.6%、0.3%和3.2%（P＜0.001）,抑郁阳性率依次为3.6%、0.2%和2.1%（P＜0.001）。得知筛查结果病理级别越高,焦虑、抑郁水平越高（P＜0.001）,尤其是筛查结果为高级别上皮内瘤变（16.3%和9.3%）和食管癌（23.1%和30.8%）。2.2 食管癌筛查流程对受筛者焦虑、抑郁的影响研究—基于手环监测:手环情绪追踪探索性研究发现（N=43,平均年龄63.9岁）,筛查前至内镜中交感副交感神经活动无显著变化（SAI,P=0.161）,在得知病理结果后交感神经兴奋（SAI,P＜0.001）。不同病理级别患者在筛查流程中交感副交感神经活动变化趋势一致。3.1 食管癌筛查受筛者焦虑、抑郁的随访研究—基于问卷调查:基于多中心前瞻性的研究设计（N=1973）,共随访正常593例,食管炎527例,低级别上皮内瘤变649例,高级别上皮内瘤变147例,食管癌57例。平均随访22.2月。相较基线,随访时焦虑、抑郁水平均显著下降（14.3%vs.5.3%,18.4%vs.5.4%,均P＜0.001）。筛查结果为正常、食管炎和低级别上皮内瘤变的患者随访时焦虑、抑郁水平明显降低,逐渐正常化（均P＜0.00l）。筛查结果为高级别上皮内瘤变和食管癌的患者随访时焦虑、抑郁水平无明显下降,仍处于较高水平,并且更容易从基线非焦虑非抑郁状态转变为焦虑、抑郁状态,或在随访时维持基线焦虑、抑郁状态。3.2 食管癌筛查受筛者生物学指标的随访影响—基于实验室指标:共纳入61例研究对象（正常和食管炎组31例,低级别上皮内瘤变组30例）,平均随访14.0月。与基线相比,随访时皮质醇、IgG和IgM水平没有显著变化（P=0.778,P=0.064,P=0.110）,IgA略有下降（P=0.015）。无论是基线还是随访时,正常食管炎组和低级别上皮内瘤变组皮质醇、IgA、IgG和IgM水平均无显著差异。4.筛查人群中焦虑、抑郁与肠道菌群关联的探索性研究:菌群探索性研究发现（N=69）,筛查参与者肠道菌群在门水平上主要由Firmicutes（厚壁菌门）,Bacteroidetes（拟杆菌门）和Proteobacteria（变形菌门）组成,属水平上主要由Faecalibacterium（粪杆菌）,Roseburia（玫瑰杆菌）和Prevotella（普氏菌）组成。相较对照组,焦虑、抑郁组α多样性降低,尽管无统计学差异;焦虑、抑郁组相对丰度前5位菌属排序发生改变,焦虑、抑郁组和对照组Top 1菌属分别为Prevotella（普氏菌）和Faecalibacterium（粪杆菌）。相较对照组,焦虑、抑郁组Gemmiger（吉米菌属,1.4%vs.2.3%,P=0.025）、Ruminococcus（瘤胃球菌属,0.6%vs.0.8%,P=0.037）和Veillonella（韦荣球菌属,0.6%vs.1.3%,P=0.020）相对丰度降低,为特征性差异菌属。结论1.我国食管癌高发区自然人群焦虑、抑郁现状不容忽视。焦虑、抑郁可能增加高级别上皮内瘤变和食管癌病变风险,提示焦虑、抑郁在浓缩食管癌高危人群筛查方面的潜力,为食管癌筛查策略和综合防控提供新线索。2.筛查流程对受筛者带来了负向心理影响,筛查前和得知筛查结果后焦虑、抑郁水平较高,尤其是得知筛查结果为高级别上皮内瘤变和食管癌的患者焦虑、抑郁水平显著升高。研究结果为优化筛查流程提供建议,对筛查前节点应给予更多关注,缓解焦虑、抑郁,同时改善高级别上皮内瘤变和食管癌患者筛查结果告知方式。结果提示需进一步探索浓缩高危人群方法,减少内镜筛查人数,提高食管癌筛查检出率,从而减少筛查带来的心理影响。3.筛查带来的心理影响随时间推移有所减轻,逐渐正常化,整体上对受筛者无长期焦虑、抑郁影响,除了筛查结果为高级别上皮内瘤变和食管癌的患者,其随访时焦虑、抑郁无明显下降（仍处于高水平）。研究结果为食管癌筛查效果综合评价提供新证据和新视角。4.在筛查参与者中,相比对照组,焦虑、抑郁组菌群模式发生变化。Gemmiger（吉米菌属）、Ruminococcus（瘤胃球菌属）和Veillonella（韦荣球菌属）可能为焦虑、抑郁特征性差异菌属。研究结果在癌症筛查中为识别焦虑、抑郁患者提供关键线索,且具有潜在临床意义。