【摘 要】
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目的:有机硒类化合物与杂环类化合物都具有生物活性。从药物设计的角度,结合药物拼合原理,将硒官能团与杂环骨架进行有效拼合,得到具有药理活性的含杂环单元的有机硒类化合物。在课题组的基础上,发展了简单、高效的合成5-羟基-3-硒二氢色满酮和5-硒嘧啶化合物的新方法,并运用新方法合成一系列的有机硒化合物库,利用MTT法对合成的有机硒化合物进行体外抗肿瘤活性筛选,对药理活性较好的化合物进行进一步的机理研究,
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目的:有机硒类化合物与杂环类化合物都具有生物活性。从药物设计的角度,结合药物拼合原理,将硒官能团与杂环骨架进行有效拼合,得到具有药理活性的含杂环单元的有机硒类化合物。在课题组的基础上,发展了简单、高效的合成5-羟基-3-硒二氢色满酮和5-硒嘧啶化合物的新方法,并运用新方法合成一系列的有机硒化合物库,利用MTT法对合成的有机硒化合物进行体外抗肿瘤活性筛选,对药理活性较好的化合物进行进一步的机理研究,丰富含杂环单元硒类化合物的种类,为筛选有机硒候选药物提供来源。方法:以二苯基二硒醚为原料,分别与环己二烯炔酮和尿嘧啶进行反应,得到目标产物。前者在可见光的照射下,发生自由基串联环化反应,生成了5-羟基-3-硒基色满酮类化合物。所得化合物的结构通过1H NMR,13C NMR和HRMS进行表征,用MTT法检测其对T-24（人膀胱癌细胞）、MGC-803（人胃癌细胞）、Hep G-2（人肝癌细胞）、SK-OV-3（人卵巢癌细胞）四种癌细胞和正常WI-38（人胚肺细胞）的体外抗肿瘤活性,并将5-氟尿嘧啶（5-FU）作为阳性对照,用化合物3e对MGC-803细胞进行体外抗肿瘤机制研究。后者采用电化学的方法,进行亲电取代反应,得到相应的5-硒基尿嘧啶化合物。生成的化合物结构也通过1H NMR,13C NMR和HRMS进行表征。结果:合成了30个新型5-羟基-3-硒二氢色满酮与19个5-硒嘧啶类杂环化合物,并进行了相应的结构表征与确定。抗肿瘤活性结果显示一些硒基色满酮类化合物具有细胞毒性,其中化合物3e与3q效果显著。化合物3e对T-24、MGC-803和Hep G-2的IC50值分别为5.6±0.9μM、5.0±1.1μM和5.5±0.9μM,化合物3q对T-24和MGC-803的IC50值分别为8.1±0.4μM、7.2±1.7μM。抗肿瘤机制研究表明,化合物3e可以改变MGC-803细胞形态,改变细胞内活性氧的浓度,可以诱导细胞凋亡,并将细胞周期阻滞在G1期。结论:共合成49个杂环硒类化合物,其中9个硒基色满酮类化合物具有药理活性,尤其是化合物3e与3q对一些肿瘤细胞株具有很好的药理效果。化合物3e对MGC-803细胞进行抗肿瘤机制研究,发现化合物3e可以使细胞形态发生改变,使细胞内活性氧的浓度增加,诱导细胞凋亡,并随着化合物浓度的增加,凋亡率逐渐增加,并阻滞细胞周期在G1期,从而有效的抑制细胞的增殖。
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