论文部分内容阅读
背景:肝豆状核变性(Wilson’s disease)是一种常染色体隐性遗传疾病,发病机制主要是ATP7B蛋白合成受阻导致胆汁排铜障碍,铜在体内逐渐累积导致肝脏肝细胞和/或脑神经细胞损伤,目前的治疗方案主要是通过低铜饮食减少铜的摄入及螯合剂排出体内累积的铜,通常可以达到良好的治疗效果。但一部分患者在应用螯合剂后出现症状恶化,这种恶化主要表现在以脑损害(尤其是肌张力障碍型)为主要表现的初始治疗的WD患者,其中又以青霉胺导致神经功能恶化的报道最多、概率最高,若此时维持原来的治疗方案,则往往影响预后。然而目前关于WD驱铜治疗后神经功能恶化的发病机制尚不十分明确,相关的治疗方案、手段许多都是通过少数临床经验积累而来,缺乏明确的前瞻性循证学依据,因此关于WD神经症状恶化的相关机制、危险因素急需进一步研究,这将对改善WD患者预后将起到积极的作用。目的:1.通过研究脑型WD治疗后神经症状恶化组、改善组、维持组三组之间血清铜、游离铜、相对游离铜(血清游离铜/血清总铜)、中文版统一WD评分量表(UWDRS)分值等指标的变化和它们之间的相关性,筛选导致神经症状恶化中有意义的临床指标,进一步了解WD神经症状恶化的发病机制。2.分析脑型WD患者的UWDRS分值、游离铜、颅脑MRI影像学及其他生化指标,探讨导致WD神经症状恶化的危险因素。方法:1.将77例脑型(脑型及脑内脏型)WD患者纳入研究对象,分析他们在疗前、第4疗程、第8疗程时的游离铜、相对游离铜、血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶、血清锌、24小时尿铜及UWDRS分值等指标,根据临床结局分为恶化组、改善组、维持组,统计分析这三组间各指标的差异,分析游离铜、相对游离铜与UWDRS分值之间的相关性,分析三组间在治疗期间游离铜、相对游离铜的趋势的差别,进一步了解游离铜在WD神经功能恶化中起到的作用。2.根据WD驱铜治疗期间UWDRS评定分值的变化及临床疗效分为恶化组、维持组、改善组三个程度,采用有序多分类Logistic回归分析,统计基线UWDRS分值、颅脑MRI病灶数目、游离铜、丙二醛(MDA)以及各种生化指标等因素是否为神经功能恶化的危险因素。结果:1.WD肌张力障碍型、精神障碍型、类帕金森综合征型及脑内脏型4组临床类型患者神经症状恶化率无统计学差异(χ2值=4.118,双侧P值=0.685)。2.DMPS常规疗法组与滴定疗法组神经症状恶化率无统计学差异(χ2值=0.435,双侧P值=0.804)。3.游离铜恶化组与改善组、恶化组与维持组均有统计学差异(P值分别为0.000、0.001),而改善组和维持组统计学无差异(P=0.713);相对游离铜(血清游离铜/血清总铜)恶化组与改善组、维持组均有统计学差异(P值分别为0.000、0.021),而改善组和维持组统计学无差异(P=0.126);血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶三组间统计学无差异(P值分别为0.558、0.783、0.958)。4.三组间游离锌、相对游离锌(血清游离锌/血清总锌)、血清锌、24小时尿铜、24小时尿锌均无统计学差异(P值分别为0.393、0.132、0.680、0.994、0.532,均P>0.05)。5.Goldstein ADL严重程度分级三组间无统计学差异;UWDRS分值三组间比较有统计学差异,经LSD检验,恶化组与改善组之间有统计学差异(P=0.004),恶化组与维持组、维持组和改善组之间均无统计学差异(P值分别为0.134、0.099)。6.UWDRS分值和游离铜数值相关性较差,与相对游离铜有一定的相关性,呈正相关(r=0.521,双侧P值=0.000)。7.脑型WD患者驱铜治疗后三组游离铜、相对游离铜均呈逐渐下降趋势,而血清铜恶化组呈先升高后下降趋势;恶化组游离铜、相对游离铜第4疗程、第8疗程仍高于改善组和维持组,差异有统计学意义(P=0.000,P=0.000,P=0.002,P=0.000);血清铜三组间第4疗程、第8疗程无统计学差异(P=0.416,P=0.617)。8.第4疗程游离铜变化率、相对游离铜变化率及第8疗程相对游离铜变化率三组均无统计学差异(P=0.163,P=0.064,P=0.795);第8疗程游离铜变化率三组间存在统计学差异,两两比较,改善组和恶化组、改善组和维持组两组间存在统计学差异(P分别为0.001、0.013),而恶化组和维持组无统计学差异(P=0.179)。9.第4疗程、第8疗程游离铜变化率、相对游离铜变化率与UWDRS分值变化率相关性较差(r=0.120,r=0.154,r=0.156,r=0.020)。10.单因素有序Logistic回归分析提示WD神经症状恶化与UWDRS分值(P=0.006)及游离铜(P=0.006)有关,均P<0.05,与性别(P=0.128)、颅脑MRI病灶数目(P=0.144)、丙二醛(P=0.165)、总胆红素(P=0.111)、白蛋白(P=0.134)、尿酸(P=0.081)可能有关,均P<0.2。11.多因素有序Logistic回归分析显示UWDRS分值(β=0.062,P=0.005)、颅脑MRI病灶数目(β=0.836,P=0.040)、游离铜(β=0.259,P=0.036)、白蛋白(β=-1.183,P=0.020)是影响WD神经症状恶化的独立因素,其中白蛋白是WD神经症状恶化的保护性因素,颅脑MRI病灶数目是最主要的影响因素。结论:1.脑型WD各临床类型的神经症状恶化率无明显差异,两种DMPS治疗方案(常规疗法、滴定疗法)的神经症状恶化率无明显差别。2.脑型WD患者恶化组的游离铜、相对游离铜均明显高于改善组、维持组,恶化组的UWDRS分值明显高于改善组,UWDRS与相对游离铜呈一定的正相关性。3.脑型WD患者治疗后游离铜、相对游离铜均呈下降趋势,临床症状改善的患者在驱铜治疗后期游离铜水平迅速下降。4.基线UWDRS分值较高、颅脑MRI病灶数目越多、疗前游离铜水平越高、白蛋白越低的脑型WD患者更容易在驱铜治疗后出现神经症状的恶化,其中颅脑MRI病灶数目是最主要的影响因素。