研究背景宫腔粘连(intrauterine adhesion, IUA)是指各种因素所致子宫内膜基底层损伤后,宫腔和(或)宫颈管的相互粘连。Asherman于1948年首次系统地详细描述了29例流产后或产后刮宫所致宫腔粘连的闭经病例的病因、症状及诊断,故又称为Asherman综合征。IUA是一种临床常见病,随着人工流产率的增高、宫腔镜的普及以及医生重视程度的不断上升,其发病率呈逐渐上升趋势。视子宫内膜损伤后宫腔粘连的部位、面积及程度的不同,患者可表现为月经量过少、闭经、不孕、周期性下腹痛、流产及产科并发症等。随着内镜技术的普及,宫腔镜检查成为诊断IUA的金标准,而宫腔镜下宫腔粘连分离术(Transcervical resection of adhesions,TCRA)目前已成为治疗IUA的首选方法,TCRA后IUA的复发率为3.1%～23.5%,其中20.0%～62.5%为重度粘连。中重度IUA治疗难度大,宫腔反复粘连,严重影响患者的生育功能。中重度宫腔粘连的治疗为一综合性治疗,分离粘连是前提,预防再粘连是关键,促进子宫内膜修复是重点,三者相辅相成,缺少哪一步,治疗效果都会受限。IUA的治疗方案尚未统一,各有特色,但目前公认有效的治疗方案,多采用以TCRA为主的综合治疗方法,包括术中放置宫内节育器(intrauterine device, IUD)及术后口服戊酸雌二醇(estradiol valerate, E2V)等。目前许多学者都在试用不同剂量的戊酸雌二醇作为术后刺激子宫内膜增长修复的治疗,应用大剂量雌激素的治疗效果明显高于普通剂量雌激素。Interceed可吸收性防粘连膜是第一种被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于防止术后粘连的产品,已在各种妇产科和外科的手术中应用,以预防盆腹腔、胸腔、中耳、肌腱等部位的粘连,取得良好效果,目前国内外尚无将Interceed放置于宫腔内预防宫腔粘连的相关报道。本研究在目前常用的综合治疗方案(TCRA+IUD+E2V)的基础上增加了宫内放置Interceed可吸收性防粘连膜、并应用了不同的E2V服药方案,比较各组的治疗效果,探讨分析不同的综合治疗方法对治疗中重度IUA的临床疗效,以望寻找更加确切有效的治疗方法,降低IUA的复发,恢复患者的正常月经模式并提高生育率。资料及与方法1研究对象1.1病例资料：收集2010年12月～2012年11月期间在珠江医院就诊的继发闭经或继发月经过少、经宫腔镜检查确诊为中度或重度宫腔粘连的患者49例。研究分为2个阶段进行：2012年1月以前共收集29例患者,其中中度IUA8例、重度IUA21例,该29例患者中继发性闭经5例,继发月经过少24例。2012年1月以后共收集20例患者,其中中度1UA3例、重度IUA17例,该20例患者中继发性闭经4例,继发月经过少16例。1.2宫腔粘连分级标准：根据1988年美国生育协会的IUA预后分类：宫腔粘连累及宫腔范围：<1/3为1分、1/3-2/3为2分、>2/3为4分。粘连类型：菲薄粘连1分、菲薄和致密粘连2分、致密粘连4分。月经模式：正常0分、月经过少2分、闭经4分。预后评价：1-4分为Ⅰ级(轻度)；5～8分为Ⅱ级(中度)；9-12分为Ⅲ级(重度)。继发月经过少的判定为既往月经出血时间及出血量正常的情况下,月经量少于30m1者或月经量减少≥1/3原经量,持续时间少于3日。1.3排除条件：①有血栓性疾病史及家族史；②不明原因阴道不规则出血；③子宫肌瘤≥3cmm；④乳腺彩超发现异常结节；⑤严重肝功能异常；⑥卵巢性、垂体性或下丘脑性闭经或子宫内膜结核所致的闭经；⑦子宫内膜异位症或腺肌病。2研究方法2.1分组方案：将患者随机分为三组：2.1.1人工周期组：15例(中度IUA5例,重度IUA10例),其中继发性闭经1例,继发月经过少14例,于2012年1月以前行TCRA+上环术。2.1.2持续用药组：14例(中度IUA3例,重度IUA11例),其中继发性闭经4例,继发月经过少10例,该组也于2012年1月以前行TCRA+上环术。2.1.3Interceed组：20例(中度IUA3例,重度IUA17例),其中继发性闭经4例,继发月经过少16例,于2012年1月以后行TCRA+上环术,并于宫腔内放置Interceed。三组患者年龄、IUA分级、月经改变情况均无显著性差异。2.2术前准备：术前详细询问病史,行凝血功能、肝功能、血脂、乳腺彩超、子宫附件B超等常规检查,治疗生殖道各种感染,排除手术及雌激素应用禁忌证并知情同意。术前6-8h口服米索前列醇片600μg软化宫颈。继发月经过少者于月经第5-7天、继发闭经者随机行宫腔镜检查。2.3宫腔镜检查术及粘连分离、电切术：采用腰硬联合麻醉或静脉全麻,Hegar扩宫棒依次扩张宫颈至6.5号,先进入宫腔检查镜检查宫腔,如诊断为中重度IUA者则扩张宫颈至10号,行TCRA术,根据宫腔粘连的部位、粘连带性状及致密程度而采用不同的分离方式：宫腔镜镜体前端直接分离、分离器钝性分离、宫腔电切镜针状电极或电切环电切分离等,必要时在腹腔镜或B超监视下分离。如果宫腔完全没有空隙或者仅有一细小的纵形隧道,分离要适可而止,不要求一次分离到位达到三角宫腔的形态,可酌情以后分次分离。2.4术后治疗具体方案及观察指标2.4.1三组治疗及服药方案(1)人工周期组：行TCRA后根据粘连部位不同选择不同的IUD,两侧宫角或中央部粘连者放置T形IUD,两侧壁粘连者放置O形IUD,混合型粘连或粘连面积较大者同时放置T和O形2枚节育器。术后第2天或月经第5天开始口服E2V(德国拜耳医药保健有限公司,1mg/片),5mg/次,q12h×21d,后10天加服安宫黄体酮片(medroxyprogesterone acetate, MPA)10mg/d,每21天周期性撤退出血一次,按统一规定的计量方法记录月经量。3个周期后复查宫腔镜。(2)持续用药组：行TCRA及放置IUD方法与人工周期组相同,但服药方法不同。同样术后第2天或月经第5天开始口服E2V,5mg/次,q12h。以后每2-3周复查1次经阴道B超,监测子宫内膜厚度达到6.5mm-7mm左右或以上时加服MPA10mg/d×10d撤退出血,E2V的1个用药周期最长不超过90d,按统一规定的计量方法记录月经量。3个周期后再次宫腔镜检查。(3) Interceed组：先行宫腔粘连分离术,在宫腔恢复形态后,将半片防粘连膜(Interceed-美国强生公司,7.6cmx10.2cm/片)包绕金属单环后,用止血钳夹住圆环,缓慢送入宫腔内直达宫底,放置后再用宫腔检查镜检查,冲洗掉防粘连膜表面的血迹,用镜头把包绕Interceed的圆环尽量展平、把防粘连膜平整填塞到位,中央型粘连重点把膜填在宫腔中央,周围型粘连尽量把膜填至宫腔四周及两侧宫角。如为混合性粘连或粘连面积较大,则将Interceed缠绕在金属单环的环丝上后放置,再将另半片Interceed从环的上方或下方填塞进宫腔,置于金属圆环的中央。术后第2天开始服用E2V,5mg, q12h,术后第1个月内每1-2周复查经阴道B超1次,监测宫内Interceed吸收情况,于TCRA术后3周加服孕激素10d撤退出血(即在Interceed放置后30d左右完全吸收时撤退),此后按人工周期每21天撤退1次(雌激素治疗方法同人工周期组),按统一规定的计量方法记录月经量。3个周期后复查宫腔镜。2.4.2月经量的计算及治疗前后的对比：嘱患者统一使用普通日用卫生巾,当经血面积浸湿卫生巾约1/3面积(约5cm×8cm)时计为1片卫生巾并更换,计算每次月经一共使用卫生巾片数,根据使用卫生巾片数及经血浸湿卫生巾面积换算成ml量。2.4.3经阴道B超监测子宫内膜厚度的变化,对比服用大剂量E2V前后基底膜严重受损的子宫内膜增长情况。(1)治疗前：三组患者月经过少者于分泌期测量子宫内膜厚度,继发闭经者随机测量3次子宫内膜厚度,取平均值。(2)治疗后：①三组均在月经第5天(即服用E2V前)监测1次；②人工周期组：在服E2V第12天时(即加服MPA前)监测1次；③持续用药组：每2-3周监测1次,直至子宫内膜增厚至6.5mm～7mm左右；④Interceed组：第一周期在服E2V第21天时(即加服MPA前)监测1次,以后的周期监测与人工周期组相同。2.4.4经阴道B超检查监测Interceed组患者在TCRA术后宫腔Interceed的吸收情况：采用GE公司的Voluson730三维超声诊断仪(固定检测者、固定检测仪器),于TCRA术后第2天复查1次B超,此后每1-2周检查1次并进行三维超声重建,监测宫腔内Interceed的吸收情况,以B超不能探查到Interceed的强回声为标准,推算Interceed的溶解吸收时间。2.4.5再次宫腔镜检查：3个治疗周期(即TCRA术后3次撤退性出血)后再次宫腔镜检查,分别评估各组宫腔粘连的治疗效果,若再次出现粘连则仍按各组原来的治疗方案进行手术等综合治疗,若宫腔内无粘连则继续服用大剂量雌激素,至月经量增加后逐渐减少雌激素的剂量直至停药。2.4.6每3个月复查1次凝血功能、肝功能、血脂、乳腺彩超,对比使用大剂量雌激素治疗前后患者上述检查的改变情况。2.5治疗效果判断：①显效：第2次宫腔镜检查宫腔无粘连；②有效：宫腔粘连分级下降1-2个等级,但宫腔内仍有粘连；③无效：宫腔粘连分级与术前无差别或加重。3统计学方法采用SPSS19.0统计软件对治疗结果数据进行分析。本研究计量资料采用x±S表示,各组治疗前后治疗效果的对比采用配对t检验,率的比较用χ2检验,等级资料采用非参数检验,正态分布的多组间比较进行单因素方差分析,P<0.05时差异有统计学意义。结果1子宫内膜增长情况1.1治疗前子宫内膜厚度：三组分别为6.21±1.15mm、5.69±1.32mm、5.62±1.46mm,三组之间子宫内膜厚度相比较,差异无统计学意义(P=0.692)。1.2TCRA术后服E2V前(即月经第5天)的子宫内膜厚度：三组分别为3.87±0.45mm、3.56±0.40mm、3.76±0.62mm,三组之间子宫内膜厚度相比较,差异无统计学意义(P=0.544)。1.3加服MPA前的子宫内膜厚度：1.3.1人工周期组：可达6.93±0.86min,其中中度宫腔粘连患者于停药后全部可出现撤退性出血,个别重度宫腔粘连患者(2/15,13.3%)停药后无撤退性出血。1.2.2持续用药组：可达7.46±0.77mm,经阴道B超监测发现绝大部分患者子宫内膜厚度于加服MPA时可达到7mm左右或以上,服完10天MPA(停药前)的子宫内膜可增厚至8mm～9mm若子宫内膜增厚至7mm左右仍不加服MPA撤退出血,个别患者会出现突破性出血(3/14,21.4%)。1.3.3Interceed组：患者服用戊酸雌二醇的时间及方案与人工周期组相似,子宫内膜增长情况也与人工周期组相似,加服MPA前子宫内膜厚度可达6.96±0.99mm,但所有患者均能成功撤退出血。加服孕激素前三组之间对比,子宫内膜厚度亦无统计学差异(P=0.781)。1.4三组分别各自对比本组在治疗前及TCRA后加服MPA前的子宫内膜厚度,P分别为0.017、0.000、0.001,P均<0.05,差异均有统计学意义。2治疗前后月经量的变化按治疗前统一规定的月经计量方法测量。2.1治疗前三组患者使用卫生巾片数分别为3.07±2.46片、1.64±1.55片、2.30±±1.92片,换算成经血量分别为15.07±2.60ml、7.93±7.95ml、11.50±9.61ml。对比三组之间治疗前使用卫生巾片数,P=0.173,三组之间治疗前月经量相比,P=0.182,差异均无统计学意义。2.2治疗后三组患者使用卫生巾片数分别为8.07±2.94片、8.07±2.90片、7.50±±2.46片,换算成经血量分别为40.33±14.70ml、40.00±13.59ml、37.50±12.30ml发。三组之间比较,治疗后使用卫生巾片数,P=0.776,差异无统计学意义。三组之间治疗后月经量相比较,P=0.790,差异亦无统计学意义。分别比较三组各自治疗前、后使用卫生巾片数及月经量,P均<0.05,差异有统计学意义。3口服大剂量戊酸雌二醇(10mmg/d)对患者凝血功能、肝功能、血脂、乳腺的影响及不良反应。49例患者服用10mg/d戊酸雌二醇最少9个月、最长24个月,对比患者服药前及服药后3个月、6个月、9个月4个时间点的检测结果如下：3.1凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APPT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)：对比患者服药前后4个时间点的检测结果,P均>0.05,差异无统计学意义,服药期间无1例患者出现血栓性疾病、皮肤瘀斑、出血点等症状或体征。3.2丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三脂(TG)、总胆固醇(Chol):对比49例患者4个时间点的检测结果,P均>0.05,差异无统计学意义；服药后TG均数较服药前均数略有升高,但P仍>0.05,差异无统计学意义。3.3该49例患者均为生育期妇女,治疗时间在9～24个月之间不等,治疗9个月以后因患者停药时间不同,每3个月复查各项指标时各组样本量不同,故治疗9个月以上者未行组间对比,但所有接受治疗的患者监测各项指标均未发现异常。提示持续口服大剂量E2V (10mg/d)在9-24个月内对生育期妇女的凝血功能、肝功能、血脂无明显不良影响。3.4对乳腺的影响：12.24%(6/49)的患者于月经前有明显的乳房胀痛感,月经来潮后即消失,所有患者中无1例患者新发乳腺肿瘤。3.5其它不良反应：个别患者在服药初期因漏服药物导致阴道不规则出血,发生率6.12%(3/49例),按医嘱规律服药后,未再出现类似情况。患者服药期间无恶心、呕吐等胃肠症状。4宫腔再粘连情况所有三组患者均于术后3个治疗周期后行二次宫腔镜检查或TCRA术,部分患者酌情进行了2-6次宫腔镜检查或粘连分离术。4.1人工周期组患者第二次宫腔镜检查,完全治愈率13.3%(2/15),其余13例患者宫腔均有不同程度的再次粘连,其中8例(61.5%)患者宫腔再粘连程度较术前有不同程度的减轻,33.3%(5/15)的患者粘连程度与术前相似。治疗总有效率66.7%(10/15)。第二次宫腔镜检查时发现,虽然宫腔粘连的再发比率高(86.7%),但粘连带相对治疗前要疏松,部分粘连带用宫腔镜镜体前端分离即可较轻易分开,少部分粘连带尚需电针分离。4.2持续用药组患者第二次宫腔镜检查,完全治愈率7.1%(1/14),宫腔再次粘连率92.9%(13/14),其中38.5%(5/13)的患者宫腔再粘连程度较术前减轻,无效57.1%(8/14),治疗总有效率42.9%(6/14)。患者每个治疗周期服E2V的时间是31-86天,平均53.11±14.78天。3个用药周期时间在4-7个月不等,第二次宫腔镜检查发现宫腔粘连再发比率仍很高(92.9%),且粘连带粗大、肥厚,不易分离。在第二次宫腔镜检查时,发现人工周期组与持续用药组两组治愈者均为中度内膜样粘连的患者,其余患者的再次粘连部位大多发生在各种节育器周围,如宫内放置O形节育器者在宫腔中央再次粘连,放置T形节育器者在节育器纵臂两侧再次粘连,同时放置O、T两个节育器者仍可见节育器的各个空隙处再次粘连,甚或将节育器包裹其中。4.3Interceed组患者第二次宫腔镜检查,完全治愈率45.0%(9/20),宫腔再次粘连率55.0%(11/20)。再次发生IUA的11例患者均在一次TCRA术后即由中-重度宫腔粘连转为轻-中度周围型膜样粘连,且粘连带多位于圆形节育器表面,宫腔镜下用镜体前端即可较轻易分离,治疗总有效率达100%(20/20)。再次行TCRA+IUD+Interceed+E2V治疗三个周期,复查宫腔镜有5例患者仍为轻度周围型膜样粘连。4.4治疗效果分析4.4.1完全治愈率：人工周期组与持续用药组两组相比,P=0.591,差异无统计学意义；人工周期组与Interceed组、持续用药组与Interceed组分别比较,P分别为0.049、0.019,均<0.05,差异均有统计学意义。三组完全治愈率相比较,P=0.022,差异有统计学意义,Interceed组完全治愈率高于人工周期组和持续用药组。4.4.2治疗总有效率：人工周期组和持续用药组两组相比,P=0.206,差异无统计学意义。人工周期组与Interceed组、持续用药组与Interceed组治疗总有效率分别比较,P分别为0.006、0.000,均<0.05,差异有统计学意义。三组治疗总有效率相比较,P=0.001, Interceed组的治疗总有效率高于人工周期组和持续用药组。5经阴道B超检查监测宫腔内Interceed的吸收情况Interceed组所有患者均在TCRA术后第2天开始,采用GE公司的Voluson730三维超声诊断仪行经阴道超声检查(固定检查者、固定检测仪器),并进行三维超声重建,监测宫腔内Interceed的吸收情况,以B超不能探查到Interceed的强回声为标准,来推算其溶解吸收时间。该组20例患者在TCRA术后第2天B超检查均未见节育环移位,圆环展开良好,可探及圆环及Interceed的强回声,随着术后时间的延长,Interceed开始逐渐溶解吸收,B超下见Interceed的强回声光团逐渐缩小、回声减弱,直至消失。该20例患者中,有19例(19/20,95%)患者的Interceed吸收时间在18～32天之间,平均27.3±2.3天。仅1例(1/20,5%)患者术后7天B超检查于宫腔内即探查不到Interceed强回声。在TCRA后3个月后的再次宫腔镜检查中,无1例患者于宫腔内见到Interceed的编织物。6重复行TCRA的次数所有随访至今的患者中,重复行TCRA的次数统计如下：6.1人工周期组患者行宫腔镜次数在1-4次不等,其中仅行1次TCRA的有2人,行2次TCRA的有8人,行3次TCRA的有1人,行4次TCRA的有4人。平均2.27±1.01次/例。6.2持续用药组患者行宫腔镜次数在1-6次不等,其中仅行1次TCRA的有1人,行2次TCRA的有5人,行3次TCRA的有4人,行4次TCRA的有2人,行5次TCRA的有1人,行6次TCRA的有1人。平均3.00±1.36次/例。6.3Interceed组患者行宫腔镜次数在1-3次不等,其中仅行1次TCRA的有9人,行2次TCRA的有6人,行3次TCRA的有5人,平均1.80±0.83次/例。6.4三组之间重复行TCRA次数相比较,差异有统计学意义,P=0.016, Interceed组重复次数最少,其次是人工周期组,持续用药组重复次数最多。7妊娠情况所有随访至今的患者中,妊娠情况统计如下：7.1人工周期组中有1人自然受孕后已顺产分娩,1人通过体外受精成功受孕,于2012年10月剖宫产分娩一女婴,2人因双侧输卵管堵塞等待做体外受精,2人试孕中。妊娠率13.33%(2/15例)。分娩的2人曾分别行TCRA术2次、3次。7.2持续用药组中1人自然受孕(曾行TCRA术2次),后因个人及家庭原因行人工流产术,3人等待行体外受精,2人试孕中。妊娠率7.14%(1/14例)。7.3Interceed组中有2人自然受孕,均已于2013年4月顺产分娩,2人均仅行TCRA术1次。另有4人在等待行体外受精,4人在试孕中。妊娠率10.00%(2/20例)。三组之间妊娠率相比较,P=0.531,差异无统计学意义。结论1.口服大剂量戊酸雌二醇(10mg/d),对基底膜严重受损的子宫内膜的生长可起到一定作用,能有效增加月经量。2.连续长时间服用大剂量戊酸雌二醇治疗中重度宫腔粘连,效果与21天周期性撤退者相似。3.TCRA术后再次宫腔镜检查的间隔时间不宜过长,在术后2-3个月为宜。间隔时间延长,如宫腔仍有粘连,再服雌激素也作用甚微。4.持续服用大剂量戊酸雌二醇(10mg/d)在9-24个月内未发现对生育期妇女凝血功能、肝功能、血脂及乳腺等有明显不良影响。5. TCRA术联合IUD、宫内放置Interceed、术后口服大剂量雌激素的综合治疗方法,预防中重度宫腔粘连患者术后宫腔再粘连的效果,明显优于宫内未放置Interceed的综合治疗方法。6. Interceed可有效的治疗和减轻中重度宫腔粘连,但其作用机制、作用时间及对子宫内膜的影响尚待进一步探讨,放置技术还有待进一步改进,妊娠结局也还有待长时间的观察。