为了保持基因组完整性和避免诱发疾病,细胞内DNA损伤反应（DDR）可以检测和修复DNA损伤,并有助于减轻化学疗法带来的伤害,因此靶向DDR在肿瘤药物研发中发挥着重要作用。当前研究显示,DDR抑制剂的联合使用可以增强DNA损伤药物的作用,也可以降低细胞的耐药性。目前,部分DDR抑制剂在多种卵巢癌和乳腺癌适应症中表现良好,并获得FDA批准,许多其他抑制剂目前正在临床试验阶段。基于计算机辅助药物设计（CADD）方法的高效率、高准确度等特性,本论文使用该方法对DNA损伤修复反应途径中的关键靶点蛋白进行了抑制剂的筛选及研究。主要步骤如下:1.生成靶点蛋白的药效团模型。根据各个靶点蛋白的晶体结构及现有抑制剂数量,合理选择基于配体分子共同特征、基于蛋白-配体复合结构等方法构建对应的药效团模型,并使用统一指标对模型进行合理测试。2.化合物库中的化合物被依次匹配到各个药效团特征从而进行筛选。将下载整合的化合物进行初步处理,并用于药效团的筛选。根据统一标准的打分评价,选择与药效团特征匹配程度高的化合物进行下一步研究。3.使用靶点蛋白结构中的活性口袋对接筛选出的小分子,进而观察化合物在受体结合空腔中的构象变化及相互作用,以便进一步缩小化合物库中目标化合物的范围。4.本文采用了MM-GBSA方法评估了配体与受体之间的相互作用强度。5.对化合物在动物体内的药代动力学性质进行计算机预测,以评估化合物的类药性及临床前的可行性。6.对表现较优的双靶点抑制剂、单靶点抑制剂进行体外动力学模拟,研究靶点蛋白在与化合物结合后的稳定性及相互作用的长效性。通过上述步骤,本文筛选识别出A1、A2、A3三个ATR-WEE1双靶点抑制剂,它们在100 ns的分子动力学模拟中均表现出较好的结构稳定性,并且它们的ADME性质均符合规定范围。针对ATM-CHK2通路,我们从化合物库中筛选出B1、B2、B3三种候选化合物,并根据它们与蛋白质之间的相互作用方式,通过基团替换、结构改造共产生14个衍生化合物,改造最佳化合物B1-3、B2-3、B3-2与蛋白之间的相互作用有所增强,提升了化合物的选择性。针对靶点KLHL22,本文首先进行了分子建模,使用评价后的蛋白结构对化合物进行筛选和对接,最终得到C1、C2、C3三种化合物。基于电子等排原理,我们改造出12种新型化合物,并且他们的对接打分均低于筛选化合物,具有深入研究价值。