[研究背景]帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是一种中老年人常见的慢性进行性神经变性疾病,病理主要表现为黑质、脑干核团、大脑皮质的a-突触核蛋白阳性的路易小体包涵体。帕金森病的临床主要表现可为多种运动形式,如静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势失稳等锥体外系症状。帕金森病的临床表现也可有非运动系统症状,如认知功能障碍、焦虑、抑郁、嗅觉减退以及睡眠障碍等。冻结步态(Freezing of gait, FOG)被描述为“短暂的、发作性缺如、试图行走时足部前进的显著性降低”。冻结步态患者表现为起始犹豫,不能行走,患者抱怨自己的脚像粘在地板上。典型的冻结步态只持续数秒,但偶发时也可以超过30s。冻结步态可以出现在各种情形下,如患者起步犹豫时、转弯时、即将到达目的地时以及经过障碍物或者较为狭窄的空间时,少数患者在宽广的区域也会发生冻结步态。冻结步态被认为是影响帕金森病的独立因素,并且为最严重的症状之一,因其可引起跌倒、运动减低和生活质量的下降。冻结步态在帕金森病后期可高达50%。冻结步态可通过Hoehn & Yahr测量和新型冻结步态调查问卷得分进行评估。冻结步态的病理生理机制尚不清楚。在帕金森病“关”期出现的冻结步态,左旋多巴治疗有效；然而在帕金森病患者运动情况较好的状态时(帕金森病“开”期)也会出现冻结步态,且此时的冻结步态对左旋多巴及手术治疗无任何反应,这提示冻结步态与帕金森病患者的其他运动障碍在神经病理机制上存在不同。大量研究发现,神经网络连接中认知、运动、情感等相关功能障碍也参与冻结步态的形成,尤其与执行功能障碍有关。冻结步态患者似乎不能抑制姿势准备和释放步伐程序,从而表现出与反复预期姿势调整有关的延缓性步伐启动。静息态伽是指受试者保持不动、闭眼、不进行任何主动思维的平静的觉醒状态下进行脑磁共振扫描成像。与任务状态下fMRI比较,静息态fMRI简单易行,可重复性高,因此目前已经较广泛用于观察神经及精神疾病病人脑网络的变化,进而探讨脑功能改变的生理病理机制。早期的冻结步态fMRI的研究中,Jahn等让被试者在fMRI检查时,想像站立、步行及跑步等,结果发现,脑内额叶、海马旁回发出信号,经基底节到背侧脑干的步伐启动控制中心,然后下传到脊髓前角,其中桥脑脚核团对步伐的整合起到核心作用。Snijders等用fMRI研究发现,当患者进行想像步行时,与无冻结步态患者比较,冻结步态患者在中脑运动区(桥脑脚核背内侧)激活更明显,而且与患者疾病的严重程度相关,冻结步态患者额中区和顶后区的活动性下降。这都提示冻结步态可能是皮质功能区对执行运动的调节作用减弱,而且桥脑脚核在此起到十分重要的作用。Tessitore等用独立成分分析方法分析冻结步态帕金森病患者的静息态fMRI数据,发现所提取出的5个网络中,执行-注意(右侧额中回和角回)网络和视觉网络(右侧顶枕回)功能连接出现下降,而且这两个网络连接下降程度与冻结步态帕金森病临床严重程度具有相关性。局部一致性(Regional homogeneity, ReHo)是分析静息态fMRI的一种数据后处理方法,利用肯德尔和谐系数(kendall’s coefficient of concordance,KCC)[2伽检测出静息状态下持续活动的脑区与邻近脑区时间序列的相似性(或同步性)程度,以相似性(或同步性)程度来反映脑区神经元活动的一致性,从而推断相应脑区的功能有无异常。目前,国内外尚未见相关文献报道通过使用ReHo分析方法来研究冻结步态帕金森病患者的脑功能成像。[目的]本研究将通过ReHo分析方法研究冻结步态帕金森病患者的静息态功能磁共振成像的全脑数据,推测冻结步态帕金森病患者的脑内相关脑区功能改变,从而进一步探索冻结步态帕金森患者脑区生理病理机制。[方法]1研究对象通过收集2014年1月至2015年12月在广东省人民医院神经内科就诊并诊断为冻结步态帕金森病患者共22例(男为12例,女为10例),无冻结步态帕金森病患者共23例(男为14例,女为9例),均为右利手。帕金森病诊断标准参照1997年英国帕金森病协会脑库临床诊断标准。入组冻结步态患者的运动功能评定均符合2007年制定的运动障碍学会专责小组标准(Movement Disorders Society Task Force criteria)。同时进行统一帕金森病等级量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)评分、Hoehn & Yahr分期(在患者“关”期即停用抗帕金森药物12小时以上)、简易智能精神状态量表(Minimum Mental State Examination, MMSE)评分。而冻结步态患者则是在帕金森病基础上,冻结步态调查问卷评测(Nieuwboer and Giladi,2008),得分>3分(“当你在起步、走行或转弯的时候,感觉双脚似乎粘在地上的经历吗”)；以及在两位神经内科医师的观察下,进行一系列起立、坐下、转身实验后,冻结步态患者则在走行过程出现顿挫或停止不能前行。另外选取性别、年龄相匹配的中国健康志愿者,共18例(男为10例,女为8例),均为右利手。2扫描方法冻结步态帕金森病组和无冻结步态帕金森病组均在其停用抗帕金森药12小时以上,即“关(OFF)”期,进行MR数据收集。采用GE 3.0 T (Signa Excite Ⅱ HD)超导型磁共振成像系统,8通道标准头线圈。静息态fMRI功能像扫描：梯度回波-平面回波成像序列(GRE-EPI),扫描参数为:TR/TE=2000/30ms, FOV=240 x 240mm,矩阵=64×64,层面内分辨率=3.75mmx3.75mm,层厚4mm,间隔1mm,层数30。共采集186个时相,采集时间为约6分08秒,共获得5580幅图像。T1加权高分辨脑结构像扫描：快速扰相位梯度回波反转恢复序列(FSPGRIR),矢状位采集,TR/TE= 8.4/3.3 ms, FA=13°, FOV=240 x 240 mm,矩阵=256×256,层厚=1mm,扫描范围覆盖全脑。图像扫描基线均平行于前后联合线。3数据处理基于Matlab R2012a平台上使用静息态功能磁共振数据处理助手(DPARSF_V2.0 Basic Edition, DPARSFA; http://www.restfmri.net)软件包[28]和fMRI数据分析处理工具包(resting-state fMRI data analysis Toolkit V1.8, RESTV1.8)[29]进行数据处理及分析。经过DICOM格式转换成NIFTI格式、时间校正(Slice timing)、头动校正(Realign)、空间标准化(Normalize)、空间平滑(Smooth)、去线性漂移(Detrend)后进行ReHo分析。ReHo分析采用未经平滑的滤波后数据,在DPARSF软件进行ReHo分析,得出该体素的肯德尔和谐系数(Kendall’s coefficient of concordance,KCC),即为该体素的ReHo值。取值范围在0-1之间。将全脑各体素的ReHo值与其所有体素ReHo值的均值之间的比值进行标准化,得到平均的ReHo图(mReHo).利用4mm X 4mm X 4mm全宽半高(full width half maximum,FWHM)的高斯核对图像进行空间平滑处理。4统计学分析使用SPSS 13.0软件(Chicago, IL, USA),根据不同资料类型,对冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组、正常对照组的一般临床资料(如年龄、性别、受教育程度、病程、UPDRS-III得分、MMSE评分等)进行相对应的统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。将冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组、正常对照组的年龄、性别作为协变量进行统计学分析。统计结果运用AlphaSim校正方法,与相应t检验的显著性匹配,生成相应样本t检验结果统计图。冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组、正常对照组ReHo首先进行ANOVA分析,校正前P值小于0.05,AlphaSim校正,校正后P值小于0..05,簇(cluster)大于85体素认为差异有统计学意义。然后再进行两两组间比较,采用双样本t检验,校正前P值小于0.05,AlphaSim校正,校正后P值小于0.05,簇(cluster)大于85体素认为差异有统计学意义。利用XjView软件确定对应MNI坐标上有统计意义脑区的具体解剖位置。记录有统计学差异脑区的蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)坐标及对应的体素大小及P值。[结果]22例冻结步态帕金森病组中,2例患者因运动伪影影像图像质量排除,2例患者因额窦产生多额叶变形而排除,4例患者在z轴方位上头动大于2.5mm排除。23例无冻结步态帕金森病组中,2例患者因运动伪影影像图像质量排除,1例患者因在z轴上头动大于2.5mm排除。因此,最后入组冻结步态帕金森病组病人共14例(男为9例,女为5例),入组无冻结步态帕金森病组病人共20例(男为11例,女为9例),入组正常对照组病人共18例(男为10例,女为8例)。所有受试均为右利手。冻结步态帕金森病组的平均年龄约(62.14±9.75)岁,无冻结步帕金森病组的平均年龄约(62.70±8.40)岁,正常对照组的平均年龄约(63.67±10.21)岁。冻结步态帕金森病组受教育程度约(8.57±4.59)年,无冻结步态帕金森病组受教育程度约(9.00±3.82)年,正常对照组受教育程度约(9.94±3.30)年。冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组、正常对照组性别、年龄比较,性别差异利用卡方检验分析,年龄、受教育程度差异利用ANOVA分析,均无统计学意义(P>0.05)。冻结步态帕金森病组的MMSE评分的中位数是26.5分,第1四分位数间距岛5及第2四分位数间距P75分别是25.5、28分；无冻结步态帕金森病组的MMSE评分的中位数是27分,第1四分位数间距P25及第2四分位数间距P75分别是26、29分；正常对照组的MMSE评分的中位数是29分,第1四分位数间距P25及第2四分位数间距P75分别是28、30分。冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组、正常对照组的MMSE评分差异利用多样本非参数检验,发现存在统计学差异(P<0.001),其中进一步两两比较得出：冻结步态帕金森病组与无冻结步态帕金森病组的MMSE评分无统计学差异(胗0.05),而冻结步态帕金森病组与正常对照组的MMSE评分具有统计学差异(P<0.05),无冻结步态帕金森病组与正常对照组的MMSE评分具有统计学差异(P<0.05)。冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组的MMSE评分均低于正常对照组MMSE评分。冻结步态帕金森病组病程为(7.93±6.75)年,UPDRS-III运动评分值的中位数为35.5,第1四分位数间距P2s及第2四分位数间距P75分别是29、53.5,Hoehn & Yahr分期评分值的中位数为3,P25及P75分别是3、4。无冻结步态帕金森病组病程为(3.55±2.38)年,UPDRS-Ⅲ运动评分值的中位数为35.5,第1四分位数间距P25及第2四分位数间距P75分别是25、42, Hoehn & Yahr分期(H-Y)评分值的中位数为2,P25及P75分别是1、2.5。冻结步态帕金森病组与无冻结步态帕金森病组的病程、H-Y评分均具有统计学差异(P<0.05),而UPDRS-III不具有统计学差异。冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组、正常对照组经过ANOVA分析结果显示,ReHo具有差异性的脑区有：右侧壳核(Brodmann脑区48)、左侧辅助运动区(Brodmann脑区6)、左侧额上回(Brodmann脑区9)。进而两两组间比较后发现,发现冻结步态帕金森病组与无冻结步态帕金森病组的左侧辅助运动区(Brodmann脑区6)、左侧额上回(Brodmann脑区9)ReHo值具有统计学差异(P<0.05),即与无冻结步态帕金森病组比较,冻结步态帕金森病组的左侧辅助运动区、左侧额上回脑功能活动性下降。而在右侧壳核(Brodmann脑区48)不具有统计学差异(P>0.05)。冻结步态帕金森病组与正常对照组的右侧壳核(Brodmann脑区48)、左侧辅助运动区(Brodmann脑区6)、左侧额上回(Brodmann脑区9)ReHo值具有统计学差异(P<0.05),无冻结步态帕金森病组与正常对照组的右侧壳核(Brodmann脑区48)、左侧辅助运动区(Brodmann脑区6)、左侧额上回(Brodmann脑区9)ReHo值具有统计学差异(P<0.05),即与正常对照组比较,冻结步态帕金森病组、无冻结步态帕金森病组均表现为右侧壳核脑功能活动性减低,左侧辅助运动区、左侧额上回脑功能活动性升高。[结论]本研究通过利用局部功能一致性(ReHo)方法来研究静息状态下fMRI冻结步态帕金森病患者大脑,发现冻结步态帕金森病患者与无冻结步态帕金森病患者、正常对照人群的大脑ReHo改变,认识到冻结步态帕金森病患者大脑中的辅助运动区和额上回功能区对冻结现象产生的影响,进一步揭示了冻结步态帕金森病患者脑功能改变的病理生理机制。这有助于临床医生对疾病的诊断、治疗作出具有指导性或预防性的措施。