论文部分内容阅读
背景与目的:非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）突变被称为“钻石突变”。虽然针对此靶点可选择的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）较多,但如何优化ALK抑制剂的序贯模式并克服必然出现的耐药以延长每个药物的治疗持续时间,从而达到长期生存的最终目标,仍是目前备受关注的问题。因此本研究主要评估在本中心接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的临床疗效,探索临床病理特征及不同的ALK抑制剂序贯模式对总生存的影响;观察第三代ALK抑制剂劳拉替尼治疗既往一二代ALK抑制剂失败的中国ALK阳性晚期NSCLC的疗效、安全性以及基因组学特征的动态变化,以期为这部分患者的后续治疗奠定基础。方法:第一部分:筛选2009年12月至2019年12月在解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤内科接受ALK-TKI治疗的149例ALK阳性晚期NSCLC患者。回顾性收集所有入组患者的临床病历资料,描述性统计用于总结患者的人口学特征和基线临床病理特征。生存分析通过Kaplan Meier法进行,Graphpad Prism 8.0绘制生存曲线。采用log-rank方法对无进展生存期（Progression Free Survival,PFS）、总生存期（Overall Survival,OS）的组间差异进行单因素分析,然后将单因素分析中P值＜0.1以及有临床意义的变量,均纳入Cox多变量分析。所有统计分析均使用SPSS 25.0进行。所有检验均采用双尾检验,当P＜0.05考虑具有统计学意义。第二部分:选取克唑替尼和/或一种其他ALK抑制剂治疗失败后接受劳拉替尼治疗的22例ALK阳性晚期NSCLC患者,疗效评价每6周通过影像学检查参照实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）版本1.1进行,并且评估劳拉替尼的客观缓解率（Objective Response Rate,ORR）及PFS等。Kaplan-Meier生存分析,log-rank检验进行比较。在劳拉替尼治疗基线、治疗中（第3、5周期第1天）以及疾病进展时采集血液样本进行下一代测序（Next Generation Sequencing,NGS）,分析各时期的基因突变的动态变化及耐药变异。结果:第一部分:本部分共纳入149例患者,其中142例患者接受过克唑替尼治疗,7例患者一线接受阿来替尼治疗。1、患者临床特征:在149例患者中,90.6%（135/149）的患者年龄＜65岁,97.4%（145/149）的患者都是腺癌,最常见的是骨转移（38.3%）。2、ALK抑制剂的临床疗效分析:（1）克唑替尼的疗效:142例患者应用克唑替尼的整体ORR 71.1%,疾病控制率（disease control rate,DCR）91.5%,中位PFS为10.5个月（95%置信区间[confidence interval,CI],9.1～11.9个月）。基线存在肝转移是克唑替尼PFS较差的预测因素。（2）第二代ALK抑制剂的疗效:33例患者二线及以后应用塞瑞替尼,中位PFS为7.0个月（95%CI,3.6～10.4个月）,ORR为66.7%,DCR为84.9%;21例二线及以后应用布加替尼治疗,中位PFS为10.0个月（95%CI,6.2～13.8个月）,ORR为71.4%,DCR为85.7%;15例患者应用阿来替尼的中位PFS为25.0个月（未达到[not reached,NR]）,ORR为80.0%,DCR为93.3%。在任意线应用二代抑制剂时,阿来替尼的PFS长于塞瑞替尼（P=0.036）和布加替尼（P=0.030）。3、ALK阳性晚期NSCLC人群的总生存期及其影响因素:（1）总生存期:截至末次随访日期,61.1%（91/149）患者死亡。整体的中位OS（median OS,m OS）为47个月（95%CI,39.5～54.5个月）。（2）临床病理特征与OS的相关性:Cox多因素分析显示,OS较差的预测因素是吸烟以及基线存在骨转移,而接受第二/三代ALK抑制剂的治疗OS显著较长。（3）ALK抑制剂的用药次序与OS的相关性:将142例既往接受过克唑替尼的患者分为四组,79例仅接受过克唑替尼患者的m OS为39个月（95%CI,32.9～45.1个月）,41例耐药后仅序贯二代ALKTKI治疗的m OS为52个月（95%CI,36.1～68.0个月）,16例耐药后应用二代及三代ALK抑制剂患者的OS为68个月（95%CI,48.1～87.9个月）,6例直接序贯劳拉替尼的OS达114个月（95%CI,NR）。与顺序应用二三代ALK-TKI组相比,在克唑替尼耐药后直接序贯劳拉替尼治疗患者的OS有显著性差异（P=0.029）。第二部分:本部分研究观察了22例一代二代ALK抑制剂失败患者应用劳拉替尼的疗效及安全性;动态监测了10例患者应用劳拉替尼前后基因组学特征的动态变化,其中5例仅接受过克唑替尼治疗,5例接受过一二代ALK抑制剂治疗。1、劳拉替尼的疗效与安全性:22例既往接受过ALK抑制剂治疗失败后应用劳拉替尼的中位PFS为9.0个月（95%CI,4.7～13.3个月）。最佳疗效为部分缓解（partial response,PR）的患者有9例,疾病稳定（stable disease,SD）10例,疾病进展（progressive disease,PD）3例,ORR为40.9%,DCR为86.4%。既往接受过二代ALK-TKI治疗是劳拉替尼PFS较差的预测因素。常见的不良事件（Adverse event,AE）是高甘油三酯血症（21/22,95.4%）和高胆固醇血症（20/22,90.9%）,仅有1例患者减量至75mg qd,其余无剂量减少或停药。2、劳拉替尼用药前后基因组学特征动态变化分析:（1）10例患者在劳拉替尼治疗前基线的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ct DNA）中,反复突变的体细胞变异驱动基因包括KMT2C（6/10,60%）、TP53（5/10,50%）、ALK（4/10,40%）、FOXL2（3/10,30%）和NOTCH2（3/10,30%）;（2）既往两线ALK-TKIs治疗组ALK基因变异频率较高,TP53基因变异趋势相似;（3）TP53、ALK突变、既往二代ALK-TKI治疗和更年轻的年龄是无进展生存期的预测因素;T1期,变异等位基因频率（Variant Allel Frequency,VAF）的降低有预测疗效的趋势;（4）在6例劳拉替尼耐药后的患者中,检测到3例（50%）患者出现ALK复合突变,分别为G1202R/L1196M、L1196M/D1203N和G1202R/F1174C;其余3例劳拉替尼耐药后无ALK复合突变的患者中,2例检测到DNMT3A N403Tfs*4、ERCC3 E259D和GNAS p.A436＿P459del变异。结论:1、ALK阳性晚期NSCLC的人群特征包括不吸烟、偏年轻、腺癌,远处转移更容易发生在骨骼。ALK阳性晚期NSCLC应用各ALK抑制剂均可获得较好的肿瘤缓解率、控制率及较长的生存期,其中吸烟和骨转移是不良预后因素。顺序应用多个ALK抑制剂可以显著延长ALK阳性晚期NSCLC的生存期,克唑替尼耐药后接受其他新一代ALK-TKI治疗患者可以获得更长的生存期,直接序贯劳拉替尼或许更有优势。2、第三代ALK抑制剂劳拉替尼治疗一二代ALK抑制剂失败患者具有较好的疗效与安全性。这些结果展示了劳拉替尼治疗前后基因组学特征的动态变化,表明了一二代ALK-TKI治疗后及劳拉替尼的耐药谱是异质性的,并且在50%的劳拉替尼耐药患者中发现了ALK复合突变,为克服劳拉替尼耐药的后续治疗奠定基础。