GDF-15对树突状细胞成熟和功能的影响

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肿瘤是危害人类健康的主要杀手。在肿瘤免疫治疗日趋受到重视的同时,肿瘤免疫逃逸直接影响了肿瘤免疫治疗的有效性。荷瘤机体本身的免疫系统功能缺陷在错综复杂的肿瘤免疫逃逸机制中占有主导地位。肿瘤源性因子诱导的免疫细胞功能失调在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥重要作用。树突状细胞(DC)作为已知的功能最强的专职抗原提呈细胞,通过摄取、加工处理和提呈抗原来启动特异性免疫应答。多种恶性肿瘤可以募集未成熟DC(iDC)到肿瘤局部,在肿瘤局部微环境中富含的大量肿瘤源性因子的影响下,抑制其成熟为功能性抗原提呈细胞。与成熟DC(mDC)不同的是,这些iDC可通过多种机制诱导机体免疫失能或免疫耐受,进而导致肿瘤免疫逃逸。我们前期基于肝癌T7噬菌体cDNA文库建立了一种高通量筛选技术,对肝癌细胞所有可能与iDC作用的分子进行了系统全面的筛选,从中获得了一系列可以与iDC相互作用的肿瘤细胞表面分子和肿瘤源性因子。其中,生长分化因子15(GDF-15)引起了我们的关注。GDF-15又叫巨噬细胞抑制性细胞因子,是TGF-β超家族的成员之一,在胚胎发育、细胞应激反应调控、炎症发生和急性损伤后组织修复过程中发挥重要作用。其表达失调和信号通路紊乱还与多种疾病以及肿瘤的发生发展有关。但目前关于GDF-15与免疫细胞的相互作用了解甚少。因此,我们从以下方面研究了在GDF-15的作用下,DC成熟和功能的改变:(1)细胞形态;(2)膜分子表达水平;(3)吞噬能力;(4)细胞因子分泌水平;(5)刺激T细胞增殖和CTL细胞活化的能力;(6)激活机体抗肿瘤特异性免疫反应的能力。本研究发现,GDF-15可抑制DC成熟过程中的树突形成;抑制膜分子CD83、CD86和HLA-DR的表达;促进吞噬能力;抑制IL-12的分泌,促进TGF-β1的分泌;抑制DC刺激T细胞增殖和CTL细胞活化的能力;抑制DC激活机体抗肿瘤特异性免疫反应的能力。上述结果首次证实GDF-15可以抑制DC的成熟和功能,通过抑制了DC激活抗肿瘤特异性免疫应答的能力而促进了肿瘤的生长,提示其可能在肿瘤免疫逃逸过程中可作为一个关键分子而发挥作用,为进一步探讨GDF-15抑制DC成熟,促进肿瘤免疫逃逸的机制奠定了基础。
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