白介素-1β（IL-1β）是一种常见的炎症因子,在中枢神经系统中由胶质细胞与神经元产生。在生理水平大脑内的IL-1β维持在较低表达量,且对生物个体的认知功能具有重要保护作用。工作记忆是一种特殊形式的短时记忆,除了存储信息,它更强调加工信息的功能。前额叶皮层作为调控决策行为的中枢,对工作记忆的正确执行起到重要作用。先前多项研究表明阻断IL-1β下游信号会对动物的空间记忆、认知灵活性等造成损伤,然而IL-1β表达缺失是否会对前额叶依赖的工作记忆产生影响还尚不清楚。在本研究中,我们选用IL-1β基因敲除小鼠为模型,通过不同的行为范式来评估缺乏生理水平IL-1β表达对小鼠工作记忆行为的影响。行为结果表明,在T迷宫测试中,敲除组小鼠的正确率显著低于对照组,说明IL-1β基因敲除损伤了其空间工作记忆能力;为了排除行为损伤是由于运动能力差异所导致的可能性,我们对两组小鼠进行了开放旷场测试,两组小鼠在箱体内的平均运动速率没有显著差异,说明敲除IL-1β基因并未影响小鼠的基本运动能力。此外,在新物体识别测试中,与对照组相比,敲除组小鼠嗅探新物体的偏好程度显著降低,表明IL-1β表达缺失同样会对小鼠的视觉工作记忆造成损伤。先前研究已证实了前额叶区域的θ振荡与工作记忆高度相关。在本研究中,我们的电生理结果表明,在T迷宫决策期间,IL-1β基因敲除小鼠前额叶皮层的θ功率显著低于对照组小鼠,而在记忆的编码期与延迟期间两组小鼠的θ功率没有显著差异。说明IL-1β表达的缺失损伤了小鼠记忆检索的能力,但并未影响记忆的编码与存储。此外,θ-γ相幅耦合被认为是工作记忆的潜在神经生理机制。我们比较了不同任务阶段两组小鼠前额叶皮层的θ-γ耦合强度,结果表明,与对照组相比,决策期间敲除组小鼠的调制指数显著降低,而延迟期并无显著差异。由于场电位是局部区域神经元活性的整体表征,因此我们继续对前额叶神经元发放本身进行了分析。然而两组小鼠在决策期间表现出的整体平均放电频率基本相同。对此我们又对影响工作记忆的另一重要脑节律,即spike与θ频段的锁相强度进行了分析。结果表明,敲除组小鼠无论是锁相神经元在数量上的占比还是整体神经元在决策期间的锁相强度均要显著低于对照组小鼠。此外,蛋白质免疫印迹结果表明,IL-1β基因敲除小鼠PFC区兴奋性谷氨酸受体亚型NR1、NR2A、Glu R1、Glu R2的表达均要显著低于对照组小鼠,同时在广泛参与工作记忆活动的ERK-CREB信号通路中,ERK与CREB的磷酸化水平也都表现为显著降低。最后,为了探究特异性阻断前额叶区域的IL-1β下游信号是否也会对小鼠的工作记忆造成类似的损伤,我们对前额叶皮层注射了AAV干扰病毒的CamkⅡ-cre小鼠进行了T迷宫行为和电生理信号的追踪记录。结果表明,随着病毒感染时间的延长,小鼠在行为测试中的正确率和其在决策期间前额叶皮层的θ功率及θ-γ耦合强度均在整体上呈现出梯度下降的趋势,并在病毒感染完全的第三周降至最低。综上所述,我们的结果表明白介素-1β基因敲除会造成小鼠前额叶整体生理活性的降低和脑节律的紊乱,进而损害其工作记忆性能。生理水平IL-1β的正常表达对于认知功能的保护具有重要意义。我们的研究为后续研究炎症因子对神经系统保护效应的生理与分子机制提供了理论支持,同时对了解认知障碍相关疾病的发病机制提供了一定的参考意义。