在当前世界疾病谱中,恶性肿瘤位居死因顺位前列,成为严重危害人类生命健康的重要疾病之一。多样化的治疗策略中,化学药物治疗仍占据肿瘤治疗的核心地位。常用抗肿瘤药物虽然对肿瘤细胞有着较强的抑制作用,但对于正常组织的毒副作用以及长时间应用后产生的耐药性限制其临床应用。因此,寻找具有良好抗肿瘤活性且对正常组织毒性低的药物,成为当前研究者的工作重点与难点。据报道,咪唑环是含富电子的含氮杂环,有利于其衍生物与多种治疗靶标结合,在抗肿瘤、抗菌和抗病毒等方面表现良好的生物活性。另外,1,10-邻菲啰啉是研究较为广泛的N-杂环平面鳌合剂之一,良好的刚性平面结构和大共轭结构能影响DNA结构,在抗肿瘤、抗菌等方面也有着广泛应用。本课题在此理论基础上,合成了一系列菲并咪唑衍生物,筛选出体外抗肿瘤活性较好的化合物,并通过细胞生物学、分子生物学和实验动物模型探究其体内抗肿瘤活性及其抗肿瘤作用机制。本文的具体研究工作如下:(1)通过改变菲并咪唑衍生物上的取代基团及取代基团位置,设计合成了一系列含不同卤素元素的菲并咪唑衍生物,并运用电喷核磁共振技术(NMR)和电喷雾电离质谱(ESI-MS)对目标化合物的结构进行表征。(2)采用噻唑蓝比色法(MTT法)评价菲并咪唑类衍生物(1-6)对多个肿瘤细胞株的抗肿瘤活性,结果发现菲并咪唑类衍生物对不同肿瘤细胞株具有良好的抗肿瘤作用,尤其是化合物4对人鼻咽癌CNE-1细胞具较强的生长抑制作用,并且对比人正常角化细胞HaCaT毒性较低。(3)运用斑马鱼肿瘤异种移植模型研究化合物4的体内抗肿瘤活性,结果表明化合物4(3和6μM)能够抑制人鼻咽癌CNE-1细胞在斑马鱼的体内增殖与转移,并且化合物4浓度≤8μM时对斑马鱼胚胎没有明显毒性效应。(4)运用细胞生物学、分子生物学技术研化合物4的抗肿瘤作用机制。流式细胞术和TUNEL-DAPI双染检测表明化合物4能够诱导CNE-1细胞凋亡。单细胞凝胶电泳和γH2AX免疫荧光实验均证实化合物4可诱导CNE-1细胞DNA损伤。线粒体膜电位和细胞内活性氧(ROS)水平的检测结果表明化合物4能够导致CNE-1细胞线粒体膜电位下降,还能够使细胞内ROS水平升高。综上所述,本论文成功合成菲并咪唑衍生物(1-6),其中化合物4能够诱导CNE-1细胞DNA损伤,并且通过提高细胞内ROS水平引起线粒体功能障碍,最后导致CNE-1细胞凋亡。因此,我们认为化合物4有潜力发展为通过线粒体介导鼻咽癌细胞凋亡诱导剂。