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目的糖皮质激素是合并大量蛋白尿的原发性肾小球肾炎(PGN)患者常用的治疗方法,一部分患者对激素治疗反应差,但目前没有预测激素疗效的方法。尿液小分子蛋白包括多种小分子物质,小样本研究发现这些小分子蛋白在尿液中的浓度与肾脏病患者疗效及预后具有相关性。本研究包含三个部分,入选大组PGN患者,对多种尿液小分子蛋白进行检测,筛查出对PGN患者激素疗效及预后有意义的小分子蛋白并加以验证。方法第一部分筛查研究入选286例经至少八周糖皮质激素治疗的PGN患者,观察激素疗效。记录患者临床及病理指标,检测尿β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)、尿微量白蛋白(MAU)、α1酸性糖蛋白(ORM)及视黄醇结合蛋白(RBP)五种尿液小分子蛋白浓度,初步分析其与激素抵抗的关系。第二部分验证研究前瞻性入选410例患者,对筛查研究得到的小分子蛋白在前瞻性队列中进行检测,分析尿β2-MG及α1-MG与激素疗效的相关性并评判其对于激素抵抗的预测价值。第三部分预后研究入选532例IgAN和FSGS患者,对其临床、病理特征及预后进行分析比较,评估尿β2-MG及α1-MG对PGN预后的预测价值。结果第一部分筛查研究:入选286例PGN患者,其中激素抵抗104例(36.4%),非激素抵抗182例。激素抵抗较非激素抵抗患者尿Ln(β2-MG)(7.1±1.6 vs 5.1±1.8)及Ln(α1-MG)(2.0±1.1 vs 1.1±1.0)显著升高(P<0.01)。尿MAU、ORM及RBP在两组患者中无明显差异;第二部分验证研究:前瞻性入选410例患者,其中136例激素抵抗(33.2%),与第一部分相似,274例非激素抵抗。激素抵抗组较非激素抵抗患者基线Ln(β2-MG/uCr)(4.2±2.2 vs 3.5±1.8)及Ln(α1-MG/uCr)(-0.6±1.1 vs-0.9±0.9)显著升高(P<0.05)。激素抵抗患者肾组织中间质纤维化及炎细胞浸润程度较重。多因素Logistic回归分析显示,在FSGS及MCD患者中,高Ln(β2-MG/uCr)是激素抵抗的独立危险因素。以Ln(β2-MG/uCr)=3.53作为诊断界点,预测激素抵抗的敏感度为81%,特异度为61%。在IgAN和MN中未发现其与激素疗效相关;第三部分预后研究:532例PGN患者中肾功能进展组43例(8.1%),非进展组489例。肾功能进展组血压较非进展组高,而eGFR(35.5±33.9 vs 76.8±35.6)、血红蛋白(114.4±21.7 vs 127.8±20.7)较低。尿Ln(β2-MG/uCr)(6.0±2.6 vs 3.2±2.2)和Ln(α1-MG/uCr)(-0.4±1.2 vs-1.3±1.3)在进展组患者中明显高于非进展组(P<0.01)。COX回归分析显示,高尿Ln(β2-MG/uCr)(OR=1.80,95%CI 1.53-2.11)和尿Ln(α1-MG/uCr)(OR=1.43,95%CI 1.17-1.74)与肾功能进展的发生相关(P<0.01)。以性别、年龄、eGFR、蛋白尿及α1-MG校正后,高尿β2-MG是IgAN和FSGS患者肾功能进展的独立危险因素。结论本研究对5种小分子蛋白进行筛查,验证发现尿β2-MG有助于预测FSGS与MCD患者激素治疗疗效,是激素抵抗的独立危险因素。在疾病进展中,尿β2-MG是IgAN和FSGS患者肾功能进展的独立危险风险。