【摘 要】
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癌症是当今最严重的疾病之一,精确的癌症诊断对我们生命健康至关重要。近年来,纳米技术和生物相容性纳米材料的应用促进了癌症诊断。研究人员借助肿瘤独特的微环境（低p H,高GSH含量以及ROS水平等）,原位自组装形成具荧光特性的金属纳米簇,用于定位肿瘤细胞;同时,具有良好的可修饰性DNA纳米结构在肿瘤细胞的诊断和治疗中可用作模板。目前,以DNA纳米带（DNA Nanoribbons,DNR）作为模板,借
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癌症是当今最严重的疾病之一,精确的癌症诊断对我们生命健康至关重要。近年来,纳米技术和生物相容性纳米材料的应用促进了癌症诊断。研究人员借助肿瘤独特的微环境（低p H,高GSH含量以及ROS水平等）,原位自组装形成具荧光特性的金属纳米簇,用于定位肿瘤细胞;同时,具有良好的可修饰性DNA纳米结构在肿瘤细胞的诊断和治疗中可用作模板。目前,以DNA纳米带（DNA Nanoribbons,DNR）作为模板,借助肿瘤微环境合成DNA纳米带-金属簇复合物（DNA Nanoribbons/Metal Nanoclusters,DNR/MNCs）用于癌症诊断还未见报道。本实验中,利用肿瘤微环境原位自组装形成了DNR/GNCs复合物（DNA Nanoribbons/Gold Nanoclusters）以及PS-DNR/AgNCs复合物（Phosphorothioate modified DNA Nanoribbons/silver nanoclusters）,并进行了相关化学和生物表征。通过激光共聚焦显微镜观察发现两种复合物对肿瘤细胞可选择性成像,并较金属纳米簇具有强光学特性;细胞毒性实验证明其具有良好生物相容性。有望用于癌症诊断。主要实验结果如下:（1）DNR/GNCs复合物的原位合成及荧光成像5条具有碱基互补特性的DNA单链在Tris-Mg2+-HAc缓冲溶液（p H 7.5）中反应形成DNR。在癌细胞中,以DNR为模板加入HAu Cl4溶液原位合成DNR/GNCs复合物。裂解MCF 7细胞后对DNR/GNCs复合物进行化学表征。荧光光谱和紫外吸收光谱实验确定DNR/GNCs复合物的激发波长为455 nm,发射波长为530 nm,紫外吸收峰为450 nm;原子力显微镜和透射电子显微镜观察DNR/GNCs复合物高度为4.29nm,宽度为2.43 nm;高分辨透射电子显微镜、X-射线衍射和X-射线光电子能谱分析表明DNR/GNCs复合物中有Au~0、Au+和Au3+,其比例为1:2:8。以上表征证明DNR/GNCs复合物的成功制备。激光共聚焦显微镜下观察到三种癌细胞中（MCF 7、HCT 116和Hep G2）DNR/GNCs复合物的荧光强度均高于对照组（NC,DNR,GNCs,GNCs-ds DNA）,证明DNR/GNCs复合物已在癌细胞中原位合成并具有荧光特性;三种癌细胞中（MCF7、HCT 116和Hep G2）,MCF 7细胞的荧光强度最强,证明DNR/GNCs复合物的合成对肿瘤微环境有选择性。荧光强度观察和细胞长期追踪实验证明DNR/GNCs复合物可作为稳定的生物荧光标记探针用于细胞定位,同时DNR/GNCs复合物具有长的保留时间。细胞毒性实验证实含有DNR/GNCs复合物的细胞具有生物安全性。（2）PS-DNR/AgNCs复合物的原位合成及荧光成像将DNR中ST2链进行硫代磷酸脂修饰,与其它四条DNA单链在上述反应条件下合成PS-DNR。在癌细胞中,以PS-DNR为模板加入Ag（GSH）+络合物原位合成PS-DNR/AgNCs复合物。裂解MCF 7细胞后测定PS-DNR/AgNCs复合物的荧光光谱和紫外吸收光谱,确定激发波长为285 nm,365 nm和440 nm,发射波长为535 nm,紫外吸收峰为410 nm。透射电子显微镜观察PS-DNR的宽度为1.92 nm;高分辨透射电子显微镜和X-射线衍射分析结果表明PS-DNR/AgNCs复合物中存在Ag和Ag2O两种物质;能量色散X射线谱结果表明PS-DNR/AgNCs复合物中PS-DNR单体与Ag的摩尔比为9.5:1（208\22=9.5）。以上表征证明PS-DNR/AgNCs复合物的成功制备。激光共聚焦显微镜下观察MCF 7细胞中PS-DNR/AgNCs复合物的荧光强度高于对照组（NC,AgNCs）,证明PS-DNR/AgNCs复合物已在MCF 7细胞中原位合成并具有荧光特性;另外,在激光共聚焦显微镜下观察不同孵育时间的含PS-DNR/AgNCs的细胞,结果显示PS-DNR能增强AgNCs的荧光并延长AgNCs在细胞内的保留时间;细胞毒性实验表明PS-DNR/AgNCs复合物对细胞无毒性;968化合物可降低癌细胞内p H值影响细胞内PS-DNR/AgNCs的合成。纳米荧光成像技术是目前生物医学领域最有潜力的诊断方法,本实验利用肿瘤微环境原位自组装合成的DNR/MNCs复合物具有良好的荧光特性和生物安全性,有望为功能DNA纳米材料用于癌症的诊断提供实验依据,并进一步应用。
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