论文部分内容阅读
本文在肿瘤新生血管理论的指导下及分子水平的层面上，分析了络氨酸激酶(PTK)和血管内皮生长因子(VEGF)两个分子靶标，结合构效关系原理，设计了两类小分子抗肿瘤分子靶向试剂。一类是喹唑啉衍生物--目标分子Ⅰ，它的结构特点是：除保留了喹唑啉苯胺母核对靶标的两个疏水空腔的作用外，引进了贫电子三元螺环的亲电中心，与靶标的半胱氨酸残巯基反应，产生不可逆抑制作用。第二类是喹唑啉类化合物与CA-4衍生物(康普立停衍生物，Combretastatin A-4即CA-4）连接生成的异分子孪生药物即目标分子Ⅱ，其结构特点是通过甘氨酸共价连接两个肿瘤血管靶向的药效团。在人体内通过酰胺水解酶的作用，释放出具有阻断肿瘤血管效用的CA-4衍生物和抑制肿瘤新生血管生长的喹唑啉类化合物，产生多靶点攻击的协同增效作用。
在合成目标分子I时，首先对喹唑啉酮，即化合物1-a合成方法进行改进，设计研究出一个简便、安全、绿色合成路线。其方法是以2－氨基－5甲基－苯甲酸、甲酸铵为原料，采用微波为主要手段，无催化剂，无溶剂，而且后处理既简单又无害。
在合成4-(2-氟-4-溴－苯胺)-6-甲基喹唑啉时，即化合物1-d，尝试了两种不同的合成路线1）以2－氨基－5甲基－苯甲酸、甲酸铵为原料，采用微波为主要手段得到喹唑啉酮，接着与SOCl2反应，再与4-溴-2-氟－苯胺反应得到所要的化合物1-d。2）2－氰基-4-甲基－笨胺与DMF-DMA反应，再与4－溴-2-氟－苯胺关环反应得到同样的化合物1-d。
设计并尝试试验10种合成方法来制备4－（N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-溴－苯胺）－喹唑啉-6-甲醛，即化合物1-m。其中较为成功方法是:1）从4-氯-6甲基喹唑啉原料出发，对6号甲基上溴代、羟基化、氧化、用乙二醇保护，再与苯胺反应，去除6位上保护基，再用(Boc)2O对-NH上活泼氢保护。2）以4－（2-氟-4-溴－苯胺）-6-甲基喹唑啉为原料，对-NH上活泼氢保护，再对6号位甲基上溴、羟基化、氧化得到所要的化合物。3)以4-(N-叔丁氧基羰基-2-氟-4-溴－苯胺)-6-甲酸甲酯喹唑啉为原料，用水合肼和铁氰化钾得到同样的化合物。
在合成目标分子Ⅰ和Ⅱ的过程中，成功制备了4－氯喹唑啉-6-甲醛、4-氯-6-（1,3-二氧戊环－2基）喹唑啉、4-（2-氟-4-溴－苯胺）-6-(1,3-二氧戊环-2-基)喹唑啉等17个新化合物。