目的:观察去天冬氨酸血管紧张素I（DAA-I）及丹参素防治阿霉素性心衰大鼠的治疗作用,探讨其抗衰竭心脏中氧化损伤与心肌凋亡的心肌保护机制,评价DAA-I及丹参素对心肌细胞的保护作用与防治心衰等心血管疾病的效应,为临床研究提供临床前实验依据。方法:以腹腔注射阿霉素复制SD系大鼠心衰实验动物模型,28天后随机设立正常对照组、模型对照组、DAA-I组、丹参素组、DAA-I+丹参素组、消炎痛组、DAA-I+消炎痛组、缬沙坦组,同时开始给予DAA-I等药物进行干预,连续28天。56天后,各组大鼠行颈动脉插管至左心室以检测LVSP、LVEDP、±dp/dtmax等血流动力学指标;放射免疫法检测血浆TNF-a;取左心室组织匀浆检测左心室组织中SOD、MDA、CAT等氧化损伤指标;取左心室作病理切片,显微镜下观察左心室病理形态学的改变;以TUNEL技术检测左心室心肌细胞凋亡情况（AI）;以免疫组化SABC法检测心肌组织中Bcl-2、Bax、caspase-3基因表达的变化。结果:1.血流动力学:模型组大鼠LVSP、±dp/dtmax明显下降,而HR、LVEDP则呈明显上升的趋势,与正常组比较具有明显的差异（P＜0.01）。与模型组比较,DAA-I组、DAA-I+丹参素组及缬沙坦组及丹参素组大鼠HR、LVEDP明显降低,LVSP、±dp/dtmax则明显为升高,各治疗组血流动力学以上指标均与模型组有明显差异,并以DAA-I+丹参素组改善最为显著（P＜0.01）;消炎痛组与DAA-I+消炎痛组与模型组比则没有明显差异（P＞0.05）;2.光镜下病理形态学:光镜观察正常组大鼠左心室组织心肌纤维结构清晰、排列规则、核染色均匀,心肌无明显病理性改变,心肌之间间隙紧密而无水肿及纤维化改变;模型组心肌可见明显空泡化或水肿等细胞变性、核染色呈深染,可见心肌纤维化、伴炎症细胞浸润,心肌纤维萎缩、排列紊乱,心肌细胞间间隙增宽;DAA-I组、DAA-I+丹参素组、缬沙坦组及丹参素组均有所改善。3.细胞因子TNF-a的变化:与正常组比较,模型组大鼠血循环中TNF-a的含量显著高于正常组,约接近正常组的四倍（P＜0.01）;与模型组比较,除了消炎痛组、DAA-I+消炎痛组没有明显差异外（P＞0.05）,DAA-I组、DAA-I+丹参素组、缬沙坦组TNF-a的含量均显著性下降（P＜0.01）,其中尤以DAA-I组、DAA-I+丹参素组下降最为明显并接近正常组水平（P＞0.05）,丹参素组虽然呈下降趋势,但并没有达到统计学意义（P＞0.05）。4.氧化损伤指标:在模型组心肌组织匀浆中SOD、CAT活性较正常组明显降低（P＜0.01）,而脂质过氧化反应产物MDA含量则较正常组显著增高（P＜0.01）;与模型组比较,各治疗组均能提高心肌中SOD、CAT活性及降低MDA含量,均具有明显差异性（P＜0.01）,其中以DAA-I组、DAA-I+丹参素组组最明显;而消炎痛组、DAA-I+消炎痛组没有明显差异（P＞0.05）。5.心肌组织中Bcl-2、Bax、Caspase-3基因表达:与正常组比较,模型组Bax基因呈高表达而Bcl-2基因弱阳性表达,Bcl-2/Bax比值降低,具有显著性差异（P＜0.01）;与模型组比较,各治疗组均能抑制大鼠心肌组织中Bax基因表达及促进Bcl-2基因表达而上调Bcl-2/Bax比值,具有显著性差异（P＜0.01）,尤以DAA-I组、DAA-I+丹参素组更为显著（P＜0.01）,但两者之间并没有明显差异（P＞0.05）;与模型组比较,消炎痛组、DAA-I+消炎痛组无明显差异（P＞0.05）。与正常组相比,模型组心肌组织中Caspase-3蛋白呈高表达水平（P＜0.01）;与模型组比较,各治疗组均能抑制大鼠心肌组织中Caspase-3蛋白表达（P＜0.01）,而消炎痛组、DAA-I+消炎痛组无统计学意义（P＞0.05）。6.TUNEL检测心肌细胞凋亡率（AI）:与正常组比较,模型组心肌细胞凋亡率呈高水平具有显著性差异（P＜0.01）;与模型组相比,各治疗组能有效抑制心肌细胞凋亡,有显著性差异（P＜0.01）,尤以DAA-I组、DAA-I+丹参素组最为显著（P＜0.01）,但两者之间并没有明显差异（P＞0.05）;与模型组比较,消炎痛组、DAA-I+消炎痛组则没有明显抑制心肌细胞凋亡（P＞0.05）。7.死亡率:实验结束时统计各组大鼠死亡率,正常组大鼠全部存活,与模型组病死率比较,各治疗组均能降低心衰大鼠病死率而改善心衰预后。结论:1.心力衰竭的病理生理进程与氧化损伤及心肌细胞凋亡机制有着密切关系,及时采取抗氧化损伤及心肌凋亡等措施对逆转衰竭心脏心肌重构及避免或延缓失代偿进程具有重要临床意义。2.DAA-I能明显改善心衰大鼠LVSP、LVEDP、±dp/dtmax等血流动力学指标,具有很好维持及改善心功能作用而有效防治心衰的发生发展。DAA-I能明显降低心衰大鼠的病死率而改善心衰预后。3.同时本实验表明DAA-I通过与AT₁结合以拮抗AngⅡ的心血管效应,而具有心急；ばв?给予与AT₁相结合的消炎痛则能起到阻断DAA-I的作用。DAA-I具有明显改善心衰大鼠血流动力学和调节心衰过程中的细胞因子、抗氧化损伤及心肌细胞凋亡的作用,这些作用可能是其保护心肌细胞以防治心衰的机制;丹参素单用时作用稍弱,而DAA-I与丹参素合用则能明显提高协同效应,尤其体现在抗氧化损伤、改善血流动力学等方面。显示出DAA-I+丹参素从中西医结合角度上调控RASS以防治心衰具有一定前景。4.DAA-I的心肌保护作用机理可能与以下几方面密切相关:降低循环血液中肿瘤坏死因子含量;增高心肌中SOD、CAT活性及降低MDA含量;抑制心肌中Bax蛋白表达而上调Bcl-2/Bax比值,抑制心肌组织中caspase-3蛋白的表达等。5.本实验表明DAA-I作用优于ARB阻滞剂缬沙坦,提示DAA-I与目前拮抗RASS系统的ACEI和ARB相比,呈现作用全面、确切等优点。首先,通过与结合消炎痛敏感型AT₁亚型受体以发挥拮抗AngⅡ结合AT₁产生的效应;其次,心衰等病理情况下,机体AT₂上调,加上因拮抗AngⅡ作用后通过反馈机制,使得尤其心脏局部组织中AngⅡ浓度上调,与AT₂结合发挥扩张血管等有利于心血管的效应;最后,或许能发挥与ARB一样的效应,能够加强AngⅡ与AT₂结合而逆转AngⅡ不利于心血管的作用。DAA-I是一个很有潜力的心肌细胞保护药物,但其详细及综合机制及从中西医结合角度防治心血管疾病等尚有待进一步深入研究及探讨。