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研究背景:心血管疾病是严重影响人类健康的重要疾病之一,目前在心血管疾病中,高血压的发病率呈逐年上升的趋势。肥胖是高血压发生发展的一个重要危险因素之一,由肥胖引起的相关性高血压越来越受到人们的重视,因此明确肥胖相关性高血压的发生机理对于肥胖相关性高血压的防治具有重要的临床意义。在调节血压的器官中,除血管、心脏和大脑中枢外,肾脏也发挥了非常重要的作用。肾脏是控制人体尿钠排泄及重吸收的重要器官,它主要通过调控体内尿钠平衡以达到调节血压的目的。在肾脏血压调节系统中,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone,RAS)发挥了重要的作用。RAS系统分经典通路(肾素-血管紧张素-血管紧张素Ⅰ型受体)与非经典通路(肾素-血管紧张素-血管紧张素Ⅱ型受体及肾素-Ang(1-7)-Mas受体),两条通路相互拮抗,共同调节维持血压的稳定。血管紧张素Ⅱ是一个主要的RAS活性肽,通过作用于AT1和AT2受体发挥相应的作用。作用于AT1受体可介导血管的收缩及肾脏的保钠排尿作用,进而促进血压的进一步升高。然而作用于AT2受体,可参与介导血管的舒张及肾脏的利尿排钠作用,促进血压的下降。除此之外,RAS非经典通路中mas受体的激活,也可促进血管的舒张及肾脏的排钠利尿,进而功能性的拮抗经典通路的升压作用。在肥胖相关性高血压中,肾脏RAS经典通路与非经典通路往往失衡,导致肾脏尿钠排泄障碍,进而引起血压的升高。尽管在肥胖相关性高血压患者及动物模型中,肾脏RAS组分失衡的机制还有待阐明,但有研究已证实,氧化应激在高血压的发生发展过程中起着重要的作用。肥胖相关性高血压患者及动物模型体内,氧化应激水平明显升高。因此,我们提出假设,是否通过抗氧化应激处理,能改善肥胖相关性高血压肾脏RAS系统经典通路与非经典通路的平衡,从而降低血压。研究方法:1.给予Zucker大鼠抗氧化应激(Tempol)处理,观察Zucker大鼠一般生理指标的变化。大鼠代谢笼收集24小时基础尿钠的排泄情况,无创鼠尾测压仪监测大鼠血压变化。ELISA试剂盒检测大鼠肾脏MDA及SOD活性水平。2.动物实验通过肾上腺动脉灌注及Western分析AT1受体功能及表达水平变化。3.动物实验通过肾上腺动脉灌注及Western分析AT2及Mas受体功能及表达水平变化。研究结果:1.肥胖Zucker大鼠具有显著的肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及中等程度高血压等特点。给予Tempol处理,可以有效的改善肥胖Zucker大鼠一般生理指标。2.肥胖Zucker大鼠体内氧化应激水平显著升高,Tempol可以显著降低氧化应激水平。3.肥胖Zucker大鼠表现为肾脏RAS经典通路的过度激活及非经典通路的下调,给予Tempol处理,可调节这一平衡,以至降低AT1受体的表达及功能,进一步升高AT2及Mas受体的表达及功能。结论:Tempol通过降低肥胖Zucker大鼠体内氧化应激水平,从而调节肥胖Zucker大鼠肾脏RAS系统平衡,改善肾脏尿钠排泄,进而降低血压。