抗生素耐药性正以不同的速度在全球蔓延,对人类健康造成了巨大的威胁,探寻新的抗生素是抗击抗生素耐药性的关键策略之一。不同于抗生素作用于特定靶标,抗菌肽通过非特异性破膜进行杀菌,因此不易诱导耐药性的产生。作为一类抗菌肽模拟物,聚赖氨酸基抗菌剂因其广谱的抗菌活性而受到关注,它们主要包括ε-聚赖氨酸（ε-PL）、α-聚赖氨酸（α-PL）和超支化聚赖氨酸（HPL）等,然而它们各自也存在诸多问题或不足:ε-聚赖氨酸主要依赖发酵法生产,化学合成困难,需要开发新的易于规模化合成生产的聚赖氨酸产品;α-聚赖氨酸抗真菌性能差且毒性较大,需要对其进行修饰来提高其抗真菌性能并降低毒性;超支化聚赖氨酸由于局部电荷密度高导致细胞毒性较大,需要对其改性来降低毒性。本论文主要围绕聚赖氨酸抗菌剂的几个棘手问题,包括毒性、合成困难性和抗真菌性开展相关研究。1)超支化聚赖氨酸对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有优异的抗菌效果,然而由于其细胞毒性较高,可能会限制其应用。通过引入疏水氨基酸研究对聚赖氨酸的抗菌性能和毒性的影响,所研究的疏水氨基酸包含丙氨酸、色氨酸和苯丙氨酸,其属于天然氨基酸,疏水性逐渐增加。通过一锅法热聚合的简单策略,将L-赖氨酸（K）与L-丙氨酸（A）、L-色氨酸（W）或L-苯丙氨酸（F）共聚,分别得到支化聚赖氨酸共聚物PKA、PKW或PKF。研究了支化聚赖氨酸共聚物的抗菌活性和细胞毒性与疏水氨基酸含量以及流体力学直径的关系,以及引入烷基类氨基酸（丙氨酸）和疏水性更强的芳香族氨基酸（色氨酸或苯丙氨酸）对共聚物性能的影响。这些共聚物对大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性与HPL相当,而当疏水性氨基酸的类型和含量以及共聚物的粒径得到优化后,它们对小鼠胚胎成纤维细胞的细胞毒性和大蜡螟幼虫中的体内毒性都有所降低,细胞毒性的降低主要归因于共聚物中电荷密度的降低。大蜡螟幼虫感染模型表明,共聚物对体内金黄色葡萄球菌的感染有治疗效果。抗菌机理研究表明,共聚物通过破坏细菌细胞膜来杀死细菌,而且在12次传代中大肠杆菌和金黄色葡萄球菌不会对共聚物产生耐药性。2)由第二章我们发现引入疏水氨基酸导致细胞毒性降低,但抗菌性能也随之降低,因此需要寻找既可以降低细胞毒性而抗菌性能得以保留的聚合物。6-氨基己酸作为赖氨酸的类似物,与赖氨酸相比,缺少一个α-氨基,将其与赖氨酸共聚会降低电荷密度。通过引入非天然氨基酸-6-氨基己酸来研究对超支化聚赖氨酸的抗菌性能和毒性的影响。将赖氨酸和6-氨基己酸通过一锅法热聚合合成了支化聚赖氨酸共聚物LACA,通过对6-氨基己酸含量和共聚物的粒径进行调控,可以得到抗菌性能与HPL相当,细胞毒性降低的共聚物LACA10。通过细菌形貌和内容物渗出实验,以代表性聚合物LACA10研究了赖氨酸-氨基己酸共聚物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的细菌细胞膜破坏机理。3)在第二章和第三章已经通过将赖氨酸与其它氨基酸共聚研究了聚氨基酸的抗菌性能,支化聚赖氨酸共聚物对细菌具有良好的抗菌性能,然而其抗真菌性能并未得到改善。将超支化聚赖氨酸进行胍基化后对真菌具有优异的抗菌效果,因此选择对α-聚（L-赖氨酸）进行胍基化修饰研究对抗真菌性能的影响。合成了四种不同分子量的α-聚（L-赖氨酸）（α-PLn）,并进一步胍基化修饰α-PLn以获得具有抗真菌性能增强的聚合物（α-PLn-Gx,其中x代表胍基化程度）。α-PLn对细菌表现出良好的抗菌活性,但对白色念珠菌、近平滑念珠菌、克柔氏念珠菌和光滑念珠菌没有表现出抗真菌活性。经过胍基化改性后,当x≥80时,α-PLn-Gx对白色念珠菌、克柔氏念珠菌和近平滑念珠菌的抗真菌活性明显提高,与未胍基化的聚合物α-PL3相比,胍基化后的聚合物α-PL3-G100对这三种真菌的MIC值分别降低了＞32倍、64倍和＞16倍。抗菌机理研究表明,α-PL3-G100破坏了白色念珠菌细胞膜的完整性。