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盐酸阿比朵尔(AH)是用于治疗和预防由A、B型流感病毒引起的流感及急性呼吸道病毒感染的新型抗病毒药物,同时具有免疫调节、干扰诱导和抗氧化的性质。该药口服吸收迅速,但药效维持时间短,相对生物利用度较低。将其制备成生物粘附缓释微球能延长胃肠道滞留时间,提高生物利用度。 AH处方前理化性质研究结果表明:电离常数(pKa)为6.73;水中摩尔溶解焓(ΔsH)为56.32kJ/mol,溶解度受同离子效应影响显著,且呈现pH依赖性;表观油水分配系数亦呈现pH依赖性,且在pH6.8时达极大值;水中溶出速率符合Hixson-Crowell模型,溶解速率常数为1.15h-1;同时考察了紫外吸收特征和稳定性。 AH大鼠在体肠吸收动力学研究结果表明:在小肠上中段吸收较好,吸收速率常数(ka)按十二指肠、空肠、回肠、结肠顺序分别为0.26、0.19、0.10、0.07h-1,吸收符合一级吸收动力学,吸收机制为被动吸收。同时研究AH在家兔体内药动学特征,家兔灌胃三种剂量(20,40,80mg/kg)混悬液后,迅速吸收入血,药时过程均符合单隔室一级吸收模型。 卡波姆(Cb)的粘度在pH5.0~12.0之间显著增大;在人工胃液和人工肠液中迅速溶胀达平衡;Cb与胃粘膜间粘附力高于其与肠粘膜间的粘附力,顺序均为Cb971p>Cb940>Cb934p>Cb974p;Cb系列以Cb934p在胃肠内的转运速度最低;计算Cb934p的胃内排空半衰期约为7.3h。综合可知,Cb934p为较好的粘附材料。 以乙基纤维素(Ec)为基质材料,Cb934p为粘附材料,采用乳化-溶剂挥发法制备AH生物粘附缓释微球。分别单因素考察了装置、工艺、处方等因素对微球粉体学性质、释放度和粘附性的影响。装置因素(容器形状、搅拌桨与容器直径比例、搅拌桨位置)直接决定能否制得圆整微球。工艺因素中搅拌速度主要影响微球粒径,进而影响释放度和粘附性;溶剂挥发沈阳药科人学硕士学位论文 摘要温度是制球的关键因素,影响微球的所有性质;溶剂挥发时间主要影响微球中药物释放。处方因素中分散相和连续相的体积比、药物与辅料的投料比、乳化剂浓度对微球的所有性质均有显著影响;Cb934p与EC比例主要影响微球的释放度和粘附性;而Ec的粘度和浓度、致孔剂用量主要影响微球的释放度。 应用正交设计优选处方和工艺,并对三批样品粉体学性质。粘附性及释放度进行测定。结果表明,微球包封率高、圆整度好,粘附性适宜,释放度重现性好。对生物粘附缓释微球的成球过程、释药机理和粘附机理进行了初步探讨。 对AH速释胶囊ORC*生物粘附缓释微球胶囊(BSlllAC)和缓释微球胶囊p删C)进行了家犬体内药动学研究。结果表明:IRC、BS删CJ删C的峰浓度(Cm肌)分别为 1309.2、815*和 593.sng/ml,达峰时(ti叫分别为l.57、4.31和 4.28h,体内平均滞留时间(MRT)分别为 3.99、9.90和 6.74h。BSRMC相对于IRC生物利用度为191.96%,且体外释药与体内吸收有较好的相关性,但两者吸收程度生物不等效。