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随着儿童急性淋巴细胞白血病诊断与治疗学的发展,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的无病生存率极大提高,已成为可治愈性疾病。但由于其属于恶性疾病,且有个体差异的存在,不同患儿对相同的治疗敏感性不同,从而治疗的效果也不同。对部分患儿采用较轻的化疗即可取得较好的治疗效果,而也有部分患儿对较强烈的化疗方案也不能得到满意的治疗效果。血脑屏障的存在使化疗药物不易达到中枢神经系统(CNS)的治疗水平而成为白血病细胞残留的最佳庇护所,因此中枢神经系统白血病(CNSL)成为ALL复发的主要原因之一。初诊时是否合并CNSL是评判儿童ALL危险度的独立因素之一,对制定适宜的治疗方案、判断预后具有重要意义。传统的脑脊液形态学检查因各种原因已不能满足临床CNSL的诊断,因此探寻更加敏感的脑脊液检查方法对早期诊断CNSL是关键。本研究采用单克隆抗体直接免疫荧光素标记法,对脑脊液(CSF)微小残留病(MRD)的检出和临床意义进行探讨,同时与脑脊液形态学检查相对比,探寻何种方法更加敏感。本研究同时对低、中危ALL患儿和高危ALL患儿CNSL复发后治疗方法进行比较,寻求最适宜的CNSL化疗方法,以做到个体化治疗,避免过度治疗和治疗不足,提高ALL患儿治愈率和长期无病生存率,改善患儿生活质量。目的:①同时对脑脊液标本行脑脊液形态学与MRD检测,并比较二者的敏感性,当结果不符时,了解何种方法更加强烈的预示着CNSL的发生;②了解不同时期脑脊液MRD变化与CNSL发生的相关关系;③对不同危险度组别ALL患儿CNSL复发后治疗方法进行比较,寻求最适宜的治疗方法,以达到个体化治疗。方法:①采用单克隆抗体直接免疫荧光标记法和流式细胞仪多参数分析技术,以初诊免疫表型为参照,分别对初诊时、诱导缓解时及诱导缓解不同时期进行脑脊液(CSF)MRD检测,②采用玻片离心沉淀法和瑞-吉氏染色法行脑脊液形态学检查;③利用流式细胞术和脑脊液形态学对85例ALL患儿不同时期脑脊液MRD和形态学检测,分析脑脊液MRD对CNSL诊断和防治意义。结果(1)本组发生CNSL 16例患儿,初诊时7例,缓解期复发9例,脑脊液形态学与MRD均阳性;(2)缓解早期(6-18月)脑脊液MRD持续阳性和MRD由阴性转为阳性组患儿发生CNSL相对危险度是同期MRD持续阴性和由阳性转为阴性组患儿的3.46倍,差异有显著意义(P<0.05),缓解中晚期(18月-36月)脑脊液MRD持续阳性和MRD由阴性转为阳性组患儿发生CNSL相对危险度是同期MRD持续阴性和由阳性转为阴性组患儿的9倍,差异有显著意义(P<0.05);(3)缓解后不同时期脑脊液形态学阴性MRD阳性患儿,加强三联鞘内注射治疗后CNSL复发率明显较常规鞘注组低,说明加强鞘注治疗对预防CNSL复发有重要意义;(4)初诊时伴有CNSL的高危ALL患儿仅行三联鞘注和强化疗,缓解期CNSL复发率高,缓解期CNSL复发的HR-ALL,鞘注联合强化疗和CRT治疗,再复发率低;缓解期CNSL复发的LR-ALL和MR-ALL,鞘注联合强化疗疗效好。结论:1.中枢神经系统白血病是儿童ALL治疗失败的主要原因之一,脑脊液形态学检查是CNSL诊断金标准,本组资料提示当脑脊液形态学检查与免疫学结果不吻合时,免疫学结果更能预示CNSL的发生,尤其当脑脊液涂片找幼稚细胞阴性,而临床高度怀疑CNSL时,更有必要进行脑脊液MRD检测,为临床诊断和治疗提供重要依据。2.缓解期脑脊液MRD阳性变化有可能会预示CNSL复发,所以需要根据脑脊液中MRD来调整治疗,及早地加强CNS的直接治疗,本组资料显示缓解中期(6-18月)、缓解晚期(18-36月)MRD持续阳性和MRD由阴转阳的患儿,其发生CNSL的相对危险度明显高于MRD持续阴性或由阳转阴患儿。3.对于缓解期脑脊液MRD阳性而形态学阴性ALL患儿,虽不能诊断CNSL,但临床显示需要加强鞘内注射治疗,本组资料显示加强鞘内注射治疗疗效显著,更能预防和减少CNSL复发。4.低、中危ALL患儿缓解期CNSL复发后,行鞘注联合全身强化疗疗效显著,再复发率极低;高危ALL初诊时伴有CNSL者需尽量行CRT治疗以减少CNSL再复发。而对于高危ALL患儿(WBC>100×109/L、Ph染色体阳性),缓解期CNSL复发后,完成8次鞘内注射和强化疗后应尽量行CRT治疗。