论文部分内容阅读
研究背景：
抑郁症(depression)是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍(mood disorders)或情感性障碍(affective disorders)，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态。抑郁症作为情感性障碍一种临床类型，是以显著而持久的情绪低落为主要特征的精神障碍。目前抑郁症已经成为精神科自杀率最高的疾病，全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病。抑郁症的治疗，当代仍以药物治疗为主，心理治疗为辅。传统的抗抑郁药主要有单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁剂(TCAs)。
抑郁症患者存在着明显的认知障碍，并且这种认知功能障碍可能独立于抑郁症状之外，主要表现为执行功能障碍、记忆障碍、注意障碍和反应时间延迟。其中记忆障碍尤为突出和重要，因为抑郁症状存在于30-40％的阿尔茨海默症(AD)患者中，并且常是早期的AD症状。
到目前为止，已有20多种方法制作动物抑郁症模型，主要有：行为绝望模型，获得性无助(learned helplessness)动物模型，脑损伤模型，操作行为模型-大鼠低速率差式强化程序法(differ-ential reinforcement of low rate72-ssehedule)，社会隔离模型，药物诱发的抑郁动物模型，慢性不可预见性应激(Chronicunprodictable stress，CUS)模型。
美金刚(memantine)是一种新型的、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA受体拮抗剂。于1962年被合成，1972年被发现作用于中枢神经系统，1989年发现是非竞争性NMDA受体拮抗剂。它能显著改善阿尔茨海默氏病(Alzheiners disease，AD)和血管性痴呆(vascular dementia, VaD)患者认知障碍、精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍并提高患者的日常生活能力和社交活动能力。于2002年（欧洲CPMP）和2003年(美国FDA)被批准用于治疗临床中重度AD。
有研究发现，氯胺酮(ketamine)，一个高亲和性的NMDA受体拮抗剂，在重度抑郁患者中有快速的、瞬间的抗抑郁效果，但是，氯胺酮的致幻副作用排除了它作为慢性抗抑郁药的使用。与氯胺酮相比，美金刚是低中度亲和力，在控制的临床试验中表现出很好的耐受性。因此我们想探索美金刚的潜在抗抑郁作用。
目的：
建立抑郁动物模型，通过生理学、行为学、电生理、生化、病理指标的检测，探索抑郁的发病机制；探索美金刚的潜在抗抑郁效果及对认知障碍的调节机制。
方法：
实验动物分为三组：正常对照组、应激模型组和美金刚治疗组。采用慢性不可预见性应激(CUS)与隔离饲养相结合的方法建模。从建模第2天起给予美金刚治疗，浓度20mg/kg，体积2.0ml/kg，腹腔注射。直至建模完成后1天。
1．生理指标评定：建模过程中大鼠称体重、进行糖水消耗实验。
2．行为学实验：水迷宫实验评价空间认知功能。
3．电生理实验：
(1)脑电记录：同时记录丘脑背外侧核团和前额叶皮层的脑电，用非线性方法分析信息流的方向和强弱。
(2)长时程增强(LTP)记录：刺激电极放在丘脑背外侧核团，记录电极放在前额叶皮层，分析刺激丘脑引起的皮层突触可塑性变化。
4．生化检测：用高效液相色谱法分析大鼠脑脊液中谷氨酸递质的含量。
5．病理检测：用免疫组化法分析大鼠前额叶皮层和海马中NR2B受体和GAP-43的表达量。
结果：
1．生理指标显示，应激模型组大鼠体重和糖水消耗显著低于正常对照组。但是最后一次糖水消耗实验在美金刚治疗组中有所改善。
2．行为学实验表明，应激模型组大鼠在反向学习相关阶段表现较差，美金刚治疗组大鼠在空间记忆相关阶段表现较差。
3．电生理实验结果提示，信息流主方向是从丘脑流向皮层，而丘脑驱动皮层的强度在应激模型组显著下降，美金刚可部分改善这一耦合方向指数的下降；应激模型组大鼠的前额叶皮层场兴奋性突触后电位的升高幅度较正常对照组低，美金刚可改善升高幅度的降低。
4．生化检测表明，应激模型组大鼠脑脊液中谷氨酸递质含量显著降低，而美金刚可显著改善谷氨酸递质含量的降低。
5．病理检测证实，应激模型组大鼠NR2B受体在前额叶皮层表达量显著降低，而美金刚治疗组大鼠NR2B受体在海马表达量显著升高。
结论：
1．慢性不可预见性应激结合隔离饲养，成功地模拟了抑郁中快感缺乏症状，因此是可靠的抑郁动物模型。
2．慢性应激可引起大鼠反向学习障碍，损伤丘脑-皮层通路的脑电活动以及前额叶皮层的突触可塑性，其可能机制是降低谷氨酸系统的活性和前额叶皮层中NR2B受体的表达。
3．美金刚可以改善快感缺乏症状、反向学习能力、丘脑-皮层通路的脑电活动，以及前额叶皮层的突触可塑性，但是损伤了空间记忆能力。其可能机制是不同程度的上调了应激模型大鼠海马和前额叶皮层的NR2B受体表达。