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目的:本实验观察替米沙坦对大鼠离体胸主动脉环静息张力影响,及对氯化钾(KCl)、去甲肾上腺素(NE)预收缩后血管的作用,并探讨其作用机制。方法:采用离体血管张力实验方法。将大鼠颈椎脱臼处死后,开胸取出胸主动脉,两端固定,剔除干净周围脂肪组织,剪成长度约2~3 mm的血管环,血管环用两根不锈钢微型挂钩从管腔穿过,水平悬挂在浴漕内,下方固定,上方以一细钢丝连于张力换能器,经BL-420F计算机生物信号采集分析系统记录血管环的张力变化。浴漕内含有通以100%02、pH值为7.4、37℃的生理盐溶液(physiological salt solution, PSS),基础张力调为2g,平衡1h后开始实验。观察替米沙坦对NE(1×10-6mol/L)、KCl (60mmol/L)诱发大鼠离体胸主动脉环收缩的影响,同时观察一氧化氮合酶(NOS)抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯:L-NAME,1×10-4 mol/L)、前列环素(PGI2)合成酶抑制剂吲哚美辛(Indo, 1×10-5mol/L)、Kv通道阻断剂四胺基吡啶(4-AP, 1×10-3mol/L)、KATP通道阻断剂格列苯脲(Gli, 1×10-5mol/L)、KCa通道阻断剂四乙胺(TEA, 1×10-2mol/L)、Kir通道阻断剂氯化钡(BaCl2, 1×10-3mol/L)对替米沙坦作用的影响以及替米沙坦对血管环依外钙性收缩和依内钙性收缩的影响。结果:(1)各浓度组替米沙坦(1×10-9-1×10-5mol/L)对静息状态下的胸主动脉环不产生舒张作用,与溶剂对照组比较,无统计学差异(P>0.05)。(2)内皮完整的动脉环,NE(1×10-6mol/L)预收缩后,各浓度组的替米沙坦(1×10-9~1×10-5mol/L)产生浓度依赖性舒张作用,其logEC50为-7.09±0.66、Emax为26.57±4.29%。与溶剂对照组比较有统计学差异(P<0.05)。(3)内皮完整的动脉环,KCl(60mmol/L)预收缩后,各浓度组的替米沙坦(1×10-9~1×105mol/L)未产生明显的张力变化,与溶剂对照组比较无统计学差异(P>0.05)。(4)去内皮的动脉环,NE(1×10-6mol/L)预收缩后,各浓度组的替米沙坦(1×10-9-1×10-5mol/L)产生浓度依赖性舒张作用,其logEC50为-6.20±0.29、Emax为13.28±3.96%。与内皮完整组比较有统计学差异(P<0.05)。(5)内皮完整的动脉环,在NE (1×10-6mol/L)收缩达平台之后,加入L-NAME (1×10-4mol/L),血管张力发生变化,再次达坪值后,加入累积浓度替米沙坦(1×10-9-1×10-5Smol/L),以NE引起的收缩幅度为100%,以不加入L-NAME为对照组,替米沙坦产生舒张作用,logEC50为-6.54±0.48、Emax为28.93±3.49%。与对照组比较有统计学差异(P<0.05)。(6)内皮完整的动脉环,在NE(1×10-6mol/L)收缩达平台之后,加入Indo (1×10-5mol/L),血管张力发生变化,再次达坪值后,加入累积浓度替米沙坦(1×10-9~1×10-5Smol/L),以NE引起的收缩幅度为100%,以不加入Indo为对照组,替米沙坦产生舒张作用,logEC50为-6.47±0.29、Emax为28.95±7.46%。与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。(7)内皮完整的动脉环,在NE (1×10-6mol/L)收缩达平台之后,加入Gli (1×10-5mol/L),血管张力发生变化,再次达坪值后,加入累积浓度替米沙坦(1×10-9-1×10-5mol/L),以NE引起的收缩幅度为100%,以不加入Gli为对照组,替米沙坦产生舒张作用,logEC5o为-7.05±0.42、Emax为28.93±3.49%。与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。(8)内皮完整的动脉环,在NE (1×10-6mol/L)收缩达平台之后,加入TEA(1×10-2mol/L), TEA抑制了替米沙坦的舒血管作用。logEC50为-7.32±0.93、Emax为9.56±5.13%。以未加入TEA为对照组,与对照组比较,有显著的统计学差异(P<0.01)。(9)内皮完整的动脉环,在NE (1×10-6mol/L)收缩达平台之后,加入BaCl2 (1×10-3mol/L),BaCl2抑制了替米沙坦的舒血管作用。logEC50为-6.11±0.46、Emax为6.39±5.74%。以未加入BaCl2为对照组,与对照组比较,有显著的统计学差异(P<0.01)。(10)内皮完整的动脉环,在NE (1×10-6 mol/L)收缩达平台之后,加入4-AP (1×10-3mol/L),血管张力发生变化,再次达坪值后,加入累积浓度替米沙坦(1×10-9-1×10-5mol/L),以NE引起的收缩幅度为100%,以不加入4-AP为对照组,替米沙坦产生舒张作用,logEC50为-7.05±0.42、Emax为24.87±6.17%。与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。(11)在无钙的PSS液(预加EGTA),分别用替米沙坦(1×10-8,1×10-5mol/L)孵浴后,加入NE 10-6 mol/L引起迅速而短暂的收缩,接着再加入氯化钙(CaCl2,2.5 mmol/L),与溶剂对照组比较,替米沙坦对NE和CaCl2引起的血管环收缩反应影响不明显。结论:1、替米沙坦对静息状态下的胸主动脉环不产生舒张作用。2、替米沙坦对NE(1×10-6mol/L)预收缩大鼠离体胸主动脉有浓度依赖性的舒张作用。3、替米沙坦对KCl(60mmol/L)预收缩大鼠离体胸主动脉无作用。4、替米沙坦对胸主动脉的舒张作用具有内皮依赖性,与内皮产生的NO有关,与PGI2的合成无关。5、替米沙坦对胸主动脉的舒张作用与KATP通道和Kv通道无关,可能与BKCa通道和Kir通道有关。6、替米沙坦对胸主动脉的舒张作用不通过抑制外钙内流和内钙释放发挥舒张作用。