阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,给老年人的健康带来了很大的危害。目前,还没有很好的预防和治疗手段,其中的重要原因是,没能透彻地理解AD的疾病发展过程以及还没在基因组上找到有效的能够预测疾病风险的位点。随着高通量技术的发展,转录组和基因组的手段越来越多地被用于AD的发病机理的研究中。在论文的第一部分,我们主要基于AD脑部转录组数据,从众多实验观察到的病理特征中寻找疾病发展的真正诱因。为此,我们将衰老和AD的脑部的转录组数据分为与AD疾病进程有关联的四个阶段,分别是Aging, ND_H, AD_H和AD_D。基于这四个阶段,我们重点关注细胞功能模块在AD疾病进程中是如何逐步被扰动的。结果发现AD早期出现生物合成和能量代谢的下调,到了中期,疾病的发展导致信号转导的增强,最后到了晚期,细胞凋亡信号加强。与以损伤为中心的假说不同,我们提出了新的假说,认为AD中能量代谢的下调是微环境中神经元应对低水平营养和氧气供应的保护反应。在论文的第二部分,我们主要分析AD的基因组数据。遗传因素是AD重要的风险因子,AD的GWAS (Genome-Wide Association Study)研究已经发现了很多风险SNPs (single-nucleotidepolymorphisms)位点,但都只考察了单个SNP的贡献,很少关注SNPs之间的相互作用与AD的关联。为此,我们基于AD的四组公共GWAS数据,采用非参数方法GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction)去分析基因内部的SNPs相互作用。当考虑四个SNPs的相互作用时,发现了在四组独立数据集中有很好的一致性的十个基因,分别是PDE1A, RYR3, TEK, SLC25A21, LOC729852, KIRREL3, PTPN5, FSHR, PARK2和NR3C2。多层次的功能证据表明这些基因和AD的病理过程很相关。因此,用GMDR分析基因内SNPs相互作用的方法和传统的单个SNP的关联分析方法是相互补充的,这有利于发现更多潜在的风险基因,而且最佳的SNPs组合数为四。