论文部分内容阅读
目的:近来研究显示干扰素信号途径分子在过度表达c-Abl的AblPP/tTA转基因鼠脑组织神经元丢失病理机制中发挥重要作用,设计本实验的目的是研究阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）模型大鼠非受体酪氨酸激酶c-Abl与信号传导及转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription-1,STAT1）的表达情况,并观察选择性c-Abl抑制剂STI571对其表达的影响,为c-Abl成为AD潜在的治疗靶点提供更多的证据。方法:健康雄性SD大鼠48只,随机分为4组,即假手术组、Aβ1–42组、假手术+STI571组、Aβ1–42+STI571组,双侧海马CA1区分别注射10mg凝聚态Aβ1–42（1μg·μg-1）或等体积的无菌PBS。造模前3天开始,分别给予腹腔注射STI571（30mg·kg-1）或者等体积生理盐水。Morris水迷宫对所有大鼠进行行为学测试。HE染色观察海马CA1区形态学改变。末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法（terminal deoxyribonucleotide transferase（TdT）-mediated dUTP nickend labeling,TUNEL）试剂盒用来检测发生凋亡的神经元。免疫蛋白印迹、免疫组织化学染色和免疫荧光检测法检测海马组织c-Abl,p-c-Abl,STAT1,p-STAT1,caspase3 and cleaved-caspase3表达水平。结果:Aβ1–42在海马CA1区的沉积导致大鼠学习和记忆能力的减退,海马锥体细胞凋亡,形态学改变和p-c-Abl,p-STAT1,cleaved-caspase3表达水平的升高。STI571治疗可改善海马的组织形态异常和学习记忆能力,通过下调c-Abl、STAT1和caspase3的活性。结论:上述结果表明,在Aβ1–42诱导的AD大鼠模型,Aβ1–42可激活c-Abl,异常活化的c-Abl可进一步激活干扰素途径信号分子STAT1从而引发神经变性,可能是通过caspase3依赖的凋亡途径,而STI571能改善这些异常事件的发生,提示c-Abl抑制剂对AD患者可能是一种很有前景的治疗干预药物。