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研究背景Graves病(Graves disease, GD)是一种自身免疫性甲状腺疾病,发病机制至今尚未完全阐明。辅助型T淋巴细胞1(Thl)和辅助型T淋巴细胞2(Th2)的平衡紊乱,在Graves病甲亢的发生、发展及转归过程中起了关键性作用[1]。多数认为Graves病甲亢发病的免疫应答与体液免疫(Th2型反应)有关,但近来一些研究表明细胞免疫( Th1型反应)在Graves病甲亢的发病机制中也具有重要的作用,而备受关注。131I治疗因其疗效安全、简便越来越广泛应用于临床。131I是一种放射性核素,其释放的β射线通过破坏甲状腺滤泡组织,从而缩小甲状腺体积,抑制甲状腺激素的产生而达到治疗目的。由于T细胞对辐射较为敏感,131I治疗对甲状腺浸润的淋巴细胞具有杀伤作用,可引起患者免疫功能紊乱。大量研究显示多种细胞因子参与了这种免疫调节网络的失衡,研究结论却不尽相同[2-4],其中白介素-6(Interleukin-6, IL-6)在Graves病甲亢治疗前后变化趋势研究结论基本一致。趋化因子主要是由活化的T细胞、单核细胞以及组织细胞产生的一类可诱导的、分泌型的前炎症细胞因子,调控着不同免疫细胞的定向迁移和相互作用[5]。近年来国外研究发现,作为Th1免疫反应有关的化学趋化因子CXCL10(Chemokine(C-X-C motif)ligand 10 )与Graves病甲亢发病有关,且随着治疗后免疫缓解而趋于正常。Graves病甲亢免疫病理损伤实际上是一种炎性反应的过程,131I治疗对甲状腺滤泡细胞物理损伤,可能加剧了免疫炎性反应,但具体机制尚不清楚,Graves病甲亢131I治疗早期,尤其是1～2个月内IL-6和CXCL10变化趋势的研究报道国内外罕见。研究目的本课题通过观察Graves病甲亢患者131I治疗前及治疗后1周、2周、2月血清CXCL10、IL-6的水平及变化趋势,分析其与FT3、FT4、TSH、TPOAb、年龄以及病程的相关关系,探讨CXCL10、IL-6在Graves病甲亢发生发展中的作用,以及放射性131I治疗对机体免疫功能的影响,探讨其可能的临床价值,从而为Graves病甲亢的治疗判断预后提供新的思路研究方法选取临沂市人民医院内分泌科自2009年9月至2010年5月住院接受131I治疗的初发Graves病甲亢患者43例,年龄(35.88±9.79)岁,病程(8.71±11.35)月。其中9例合并甲状腺相关性眼病( thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)。所有患者均符合2008年《中国甲状腺疾病诊治指南》中的Graves病诊断标准,均未用过抗甲状腺药物( Antithyroid drug,ATD)、糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗,并排除合并其他免疫性疾病、感染性疾病等情况。同期选取临沂市人民医院健康查体人员30例作为对照组,年龄(36.28±7.26)岁,所有成员甲状腺功能指标及心、肝、肾功能无异常且近一个月内无感染,排除合并甲状腺疾病史及甲状腺疾病家族史,未合并糖尿病及自身免疫病史,各对照组成员性别、年龄与病例组相匹配。正常对照组成员于清晨空腹采集静脉血,3000转/分离心,部分血清立即送检FT3、FT4、TSH、TPOAb,部分置-80℃冷冻待用;所有Graves病甲亢患者分别于131I治疗前及治疗后1周、2周、2月清晨空腹采集静脉血,即时分离血清,部分血清立即检测FT3、FT4、TSH、TPOAb,部分血清置-80℃冷冻待测,待标本收齐后应用酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清CXCL10、IL-6水平。研究结果1.血清FT3、FT4、TSH、TPOAb的测定结果131I治疗前,病例组血清FT3、FT4和TPOAb水平显著高于正常对照组,(P<0.01);血清TSH水平明显低于正常对照组(P<0.01)。131I治疗后1月,病例组血清FT3、FT4水平低于131I治疗前(P<0.05),但仍高于正常对照组(P<0.05),TSH水平低于治疗前及对照组(P<0.05);TPOAb水平与131I治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);131I治疗2月时,病例组血清FT3、FT4水平显著低于131I治疗前及治疗后1月,血清TSH水平显著高于治疗前及治疗后1月,差异均有统计学意义(P<0.05),但仍略高于对照组(P>0.05)。病例组血清TPOAb水平明显高于治疗前及治疗后1月(P<0.05)(见表2,表3)。2.血清CXCL10与IL-6水平的测定结果131I治疗前,血清CXCL10、IL-6水平在病例组明显高于正常对照组(P<0.01);131I治疗后1周明显高于治疗前(P<0.01);治疗后2周时与治疗前及治疗后1周比较差异无统计学意义(P>0.05);131I治疗后2月低于治疗前及治疗后2周,但仍高于正常对照组,且差异均有统计学意义(P<0.01)(见表2,表4)。3.病例组中合并突眼患者与非突眼患者血清CXCL10、IL-6的测定结果131I治疗前,血清CXCL10、IL-6水平在合并突眼患者明显高于非突眼患者以及正常对照组(P<0.05),治疗后1周、2周、2月其变化趋势与病例组相似,但升降幅度明显高于病例组(见表5,表6,表7)。4.治疗前病例组血清CXCL10、IL-6水平与FT3、FT4、TSH、TPOAb、年龄以及病程的相关性分析治疗前病例组血清CXCL10水平与FT3、FT4、TSH、TPOAb、年龄以及病程均无明显相关性(r分别为0.044,0.136,0.035,0.181,0.003,0.04;P>0.05);,治疗前血清IL-6与FT3、FT4、TSH、TPOAb以及年龄、病程均无相关性(r分别为0.265,0.213,-0.024,0.168,-0.229,0.073;P>0.05)(见表8,表9)。研究结论1. 131I治疗前,病例组血清CXCL10与IL-6水平明显高于正常对照组,推测它们可能参与了Graves病的发病过程,血清CXCL10与IL-6水平与FT3、FT4、TSH、TPOAb、年龄以及病程均无相关性,治疗2月时GD甲亢患者临床症状及体征明显好转,但血清CXCL10、IL-6水平仍略高于正常对照组,说明临床缓解同免疫缓解之间存在不平衡性,免疫缓解明显落后于临床缓解。病例组血清CXCL10和IL-6水平于131I治疗后1周时略升高,2周、2月时逐渐降低,血清CXCL10、IL-6水平能较好的反映患者自身免疫紊乱情况,在临床上随访细胞因子的变化将有助于监测病程的转归。2. Graves病甲亢中合并突眼患者血清CXCL10和IL-6水平明显高于非突眼患者,说明合并突眼患者131I治疗后早期炎性免疫反应较剧烈。观察细胞因子的变化可能对判断GO患者进行早期临床免疫干预治疗提供参考。