论文部分内容阅读
第一部分局部晚期EGFR突变肺腺癌临床特征和治疗策略的多中心真实世界研究目的:不可手术局部晚期非小细胞肺癌（Locally advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC）标准仍是放化疗（Chemoradiotherapy,CRT）。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）突变 LA-NSCLC 患者的最佳治疗尚不明确。本研究主要评估EGFR突变LA-NSCLC患者使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）联合放疗治疗效果。方法:采用多中心真实世界回归性研究,收集了 2012年1月至2018年12月12家肿瘤中心收治的确诊为不可手术Ⅲ期肺腺癌患者,选取EGFR突变的患者,合并间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排的患者需排除在外。依据患者初治模式被分为三个治疗组,包括给予CRT组、放疗（Radiation,RT）联合靶向治疗组（TKI+RT）,或进展前仅靶向治疗组（EGFR-TKI）。采用Kaplan-Meier法评估患者生存,多项倾向评分逆处理概率加权（Inverse probability of multiple treatment.weighting,IPTW）进行组间因素的控制。考虑到死亡事件的干扰,引入竞争风险（Fine-Gray）模型对患者失败模式进行准确评估。结果:24.1%（516/2137）患者存在EGFR突变,后511例患者筛选入组,其中发生19外显子缺失245（47.9%）例,21外显子L858R突变为217（42.5%）例,少见突变占比为9.6%（49例）。共440例患者进入疗效分析。接受TKI+RT为105例（23.6%）,接受 CRT 患者 105 例（23.9%）,EGFR-TKI 患者 231 例（52.5%）。全组经过中位35.9个月（四分位数范围[IQR]23.8-53.6）的随访,CRT、TKI+RT、EGFR-TKI三组中位无进展生存（Progressionfreesurvival,PFS）分别为 12.6、24.8、15.9个月（log-rank P<0.001）。而中位生存（Overall survival,OS）分别为 52.1、67.4 和46.5 个月（log-rank P=0.037）。相较 CRT 组,TKI+RT 组患者 PFS(P<0.001 和 OS（P=0.035）均明显延长,EGFR-TKI 组患者 PFS（P=0.005）延长,而 OS（P=0.875）无明显差别。对于少见突变患者,CRT或TKI+RT两组PFS明显优于EGFR-TKI组（log-rank P=0.022,0.042）。CRT 或 TKI+RT 相对于 EGFR-TKI 组,OS 有延长趋势,P值并无明显差别（P=0.487,0.065）。相较CRT患者,TKI+RT明显降低患者局部区失败（调整后的 HR[aHR],0.50;95%CI,0.33-0.78;P=0.002）和远传转移率（aHR,0.57;95%CI,0.41-0.79;P=0.001）,而EGFR-TKI局部区域失败风险明显升高（aHR,1.45;5%CI,1.03-2.03;P=0.031）而远传风险明显减低（aHR,0.63;95%CI,0.44-0.89;P=0.01）。经过IPTW后,结果显示调整后的三组中位PFS分别为12.4、26.2和16.2个月（log-rank P<0.001）,中位 OS 分别为 51.0、67.4 和 49.3 个月（log-rank P=0.084）。与 CRT相比,接受 TKI+RT患者PFS明显延长（加权后HR[aHR],0.40;95%CI,0.29-0.54;P<0.001）和 OS（aHR,0.61;95%CI,0.38-0.98;P=0.039）,而 EGFR-TKI 明显延长PFS（aHR,0.66;95%CI,0.50-0.87;P=0.003）,但未明显延长 OS（aHR,0.90;95%CI,0.62-1.32P=0.595）。TKI+RT 明显降低患者局部区失败（aHR,0.48;95%CI,0.31-0.77;P=0.002）和远处转移风险（aHR,0.56;95%CI,0·39-0·79;P<0.001）,而 EGFR-TKI局部区域失败风险升高（aHR,1.33;95%CI,0·95-1·87;P=0.10）,而远处转移风险明显减少（aHR,0.62;95%CI,0·42-0·90;P=0.013）。Cox多因素分析结果和IPTW分析相似。结论:与CRT或EGFR-TKI治疗相比,EGFR-TKI联合放疗通过降低局部区域和远处转移风险,使得EGFR突变LA-NSCLC获得最长PFS和OS。对于少见突变的患者,CRT仍然是首选治疗手段。第二部分 非小细胞肺癌放疗同步靶向治疗后放射性肺炎分析目的:放疗联合EGFR-TKI可能提高EGFR突变型不可切除LA-NSCLC患者生存率。然而,放疗联合靶向治疗可能增加放射性肺炎,而且放疗相关剂量参数相关研究较少。本研究主要评估者EGFR和ALK相关靶向药物同步放疗在NSCLC患者中的相关肺毒性和生存。方法:本研究采用回顾性分析。接受EGFR-TKI患者,该部分纳入了 2012年5月至2017年12月我院的经病理或细胞学证实不可手术Ⅲ期NSCLC患者。接受ALK-TKI患者,纳入了 2015年12月至2020年9月我院经病理或细胞学证实NSCLC患者。使用美国通用毒性标准（NCICTC）4.0版本评估治疗相关毒性,包括放射性肺炎和纤维化以及其他毒性。应用改良医学研究委员会（mMRC）0-4级量表（轻至严重症状）评估因放射性肺炎导致的呼吸困难症状的程度。采用Kaplan-Meier法估计生存。肺毒性剂量参数和其他特征分析采用逻辑（Logistic）回归分析。结果:接受EGFR-TKI治疗45例患者,其中20名（44.4%）有EGFR突变,44名（97.8%）接受50-66Gy的放疗。中位随访时间为62.7个月（IQR,51.4-74.2）。EGFR突变患者中位PFS和OS分别为27.9个月和49.7个月,EGFR野生型/未知患者中位PFS和OS分别为13.8个月和31.1个月。共17例患者（37.7%）发生放射性肺炎（14例为2级,3例为3级）。16例患者肺炎发生在放射野内,1例患者发生双侧肺炎。从放疗开始到肺炎的中位为74（42-156）天。Logistic回归分析显示EGFR-TKI服用时间与2级及以上肺炎发生有一定的相关性（P=0.095）。晚期肺毒性方面,只有2例患者出现2级及以上纤维化。2级及以上肺炎患者日常呼吸困难症状在肺炎期后明显好转（P=0.007）。接受ALK-TKI治疗9名腺癌患者中,9例均发现ALK重排的,中位年龄为39岁（范围:30-57）,接受的放疗剂量为53.75-66.05Gy,1例患者接受60Gy/10f,其中4例患者接受放疗联合靶向1线治疗,5例接受≥2线挽救放疗治疗。经过中位19.5个月（IQR,17.3-25.9）的随访,3例（33.3%）患者发生肿瘤进展,所有患者均存活,其中7例（77.8%）患者发生2级放射性肺炎,无3级及以上肺炎发生,从放疗开始到肺炎的中位为72天（范围:47-151天）,肺炎均在野内发生。结论:EGFR-TKI联合放疗在不能手术的Ⅲ期NSCLC患者中表现良好的生存结果,3级及以上放射性肺炎/的发生率为6.7%,并未增加重度肺炎（4-5级）发生。对于接受放疗同步ALK-TKI的患者,轻度放射性肺炎明显升高,并未增加中重度肺炎（3-5级）发生。放疗同步EGFR-TKI/ALK-TKI需要进一步研究。