MC-LR暴露导致前列腺上皮增生的机制研究

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微囊藻毒素(Microcystins,MCs)是由淡水蓝藻产生的一类单环七肽化合物,其中MC-LR是其众多异构体中毒性最强,分布最广和研究最多的一种。本实验室率先发现MC-LR具有雄性生殖毒性,可造成大鼠睾酮水平下降、精子质量和数量的降低及睾丸结构的损伤。前列腺是男性体内特有的最大的附属性腺,其分泌的前列腺液是精液的重要组分,对雄性生殖功能的维持具有重要作用。本实验室前期研究发现,MC-LR暴露孕鼠可干扰其雄性子代前列腺的发育,本研究以性成熟小鼠和前列腺正常上皮细胞(RWPE-1细胞)为研究对象,观察慢性MC-LR暴露对雄性小鼠前列腺功能的影响并探讨其相关分子机制。实验主要包括以下部分:1.构建慢性MC-LR暴露小鼠模型,通过观察小鼠饮水量、体重、前列腺重量及组织结构的变化来评估MC-LR对性成熟小鼠前列腺的影响;2.检测MC-LR暴露的小鼠前列腺组织和血清中前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)和炎症因子的变化;3.构建MC-LR暴露RWPE-1细胞模型,检测MC-LR对RWPE-1细胞的活力、凋亡和周期的影响;4.筛选MC-LR调控细胞变化的相关信号通路,进行机制探讨。研究发现,慢性MC-LR暴露后小鼠的体重显著降低,前列腺指数增加;进一步研究发现,MC-LR可以进入并富集在前列腺组织中,促进小鼠前列腺组织的炎症和局部上皮增生等;导致小鼠前列腺组织和血清中PSA,PAP和炎症因子水平显著升高。此外,细胞实验发现低浓度MC-LR暴露促进RWPE-1细胞增殖,高浓度明显促进细胞的凋亡;筛选发现FOXM1/Wnt/β-catenin信号通路通过调控CyclinD1的表达变化调控细胞的增殖,促进前列腺增生(BPH)。综上,我们的研究首次提出慢性MC-LR暴露可以引起前列腺上皮细胞增生,提示我们MC-LR暴露可能也是BPH高发的诱因之一。本论文中,我们证明Thiostrepton可降低FOXM1活性抑制前列腺上皮细胞的增殖,这为BPH的治疗提供了一种潜在的策略。
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