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目的:研究生命早期(孕期、哺乳期)抗生素磺胺间甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine,SMM)暴露对子鼠探索、焦虑和认知等行为的影响;基于肠脑轴理论,深入分析粪便短链脂肪酸(SCFAs)通过影响子鼠海马mTOR信号通路而导致其行为学异常的分子机理。方法:将受孕ICR小鼠随机分配到孕期和哺乳期处理组,以0、10、50、200 mg/kg的SMM对母鼠灌胃给药;孕期连续给药18 d,哺乳期连续给药21 d。断乳时(PND22),雌、雄鼠分笼常规饲养至青春期(PND 56),部分子鼠断乳时立即剖杀,取其粪便、血清和海马组织备用;另一部分子鼠在PND 48时,采用旷场、高架十字迷宫和Morris水迷宫分别对其行为学测试;行为学实验结束后,剖杀子鼠,取其血清、粪便和海马组织备用。采用酶联免疫法测定血清中BH4、5-HT和BDNF,放射免疫法测定血清中的T3、T4;高效气相色谱法测定子鼠粪便中SCFAs的含量;实时定量PCR和蛋白免疫印迹法测定海马组织中mTOR信号通路关键分子的表达。结果:1.(1)母鼠哺乳期暴露时粪便总SCFAs含量显著降低(P<0.05),孕期暴露时总SCFAs差异无统计学意义(P>0.05);(2)哺乳期暴露组,PND 22和PND 56时,雄性子鼠中、高剂量组总SCFAs含量显著增加,乙酸、丙酸(P<0.05)也显著增加;雌性子鼠的总SCFAs含量同样显著增加(P<0.05);(3)孕期暴露组,PND22和PND 56时,雄性子鼠总SCFAs含量显著增加,乙酸、丙酸的含量也显著上升(P<0.05);雌性子鼠的总SCFAs含量各组差异无统计学意义(P>0.05),但是丙酸显著下降(P<0.05)。2.血清成分及行为学结果:(1)哺乳期SMM暴露时,子鼠血清成分和行为学结果出现异常。(2)孕期SMM暴露,旷场实验结果表明:中剂量组雌、雄子鼠移动总距离和穿越格子数显著减少(P<0.05),中剂量组雄性子鼠和低、中剂量组雌性子鼠进入中央区域次数显著降低(P<0.05),中央区域时间仅雌性子鼠低剂量组显著降低(P<0.05)。高架十字迷宫实验:高剂量组雄性子鼠进入封闭臂的次数和时间显著增加(P<0.05)。高剂量组雌性子鼠进入封闭臂的时间也显著增加(P<0.05)。Morris水迷宫实验:高剂量组雄性子鼠在第2、3天逃避潜伏期显著延迟,中剂量组在第2天也显著延迟(P<0.01),低、中剂量组进入目标象限时间显著降低(P<0.05)。孕期处理组,PND 22,高剂量组雄性子鼠BH4、BDNF含量显著降低(P<0.05),雌性子鼠各剂量组之间无统计学差异(P>0.05)。3.(1)哺乳期暴露,PND 22时,子鼠海马中SPR表达在各剂量组无统计学差异(P>0.05),PND 56时,中、高剂量组雌性子鼠海马中SPR表达显著降低(P<0.05)。(2)孕期暴露,PND 22时,中、高剂量组雄性子鼠(P<0.01)和各剂量组雌性子鼠SPR表达显著降低(P<0.05)。PND 56时,各剂量组雄性子鼠(P<0.01)和中、高剂量组雌性子鼠显著降低(P<0.001)。4.(1)哺乳期暴露,PND 22时,与对照组相比,低、中剂量组Rheb,mTOR和中剂量组S6K1显著增加(P<0.05),各剂量组雌性子鼠PI3K,S6K1,高剂量组Akt,Eif4EBP1和低高剂量组Rheb,mTOR显著升高(P<0.05)。PND 56时,高剂量组雄性子鼠Akt,中剂量组Rheb,Eif4EBP1,中、高剂量组mTOR和各剂量组S6K1海马蛋白表达显著增加(P<0.05)。高剂量组雌性子鼠Akt,PI3K,Rheb,S6K1表达显著增加,各剂量组mTOR表达显著增加(P<0.05)。P-mTOR(Ser2448)子鼠断乳和青春期时,SMM处理组均显著增加(P<0.01)。(2)孕期暴露时,PND22时,雄性子鼠Pi3k3ca,Akt1的m RNA表达显著上调(P<0.05),低、中、高剂量组Akt,S6K1和低、高剂量组的mTOR蛋白表达显著增加(P<0.05)。PND 56时,雄性子鼠Pi3k3ca,Akt1,mTOR,Eif4ebp1基因的m RNA表达显著上调(P<0.05),各剂量组PI3K,S6K1,Eif4EBP1和中、高剂量组mTOR蛋白表达显著增加(P<0.05)。结论:1.生命早期SMM暴露主要诱导了子鼠粪便总SCFAs含量、乙酸、丙酸含量增加;2.生命早期SMM暴露持续激活子鼠海马中mTOR信号通路,这可能与子鼠抑郁、焦虑和认知障碍有关。