背景：　　多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是指机体遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等急性损害24 h后,同时或序贯出现2个或2个以上的系统或器官功能障碍或衰竭,即急性损伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。目前认为，产后大出血、严重感染、重症胰腺炎、大手术等因素促使机体内脏器官缺血缺氧导致防御反应启动，肠道缺血再灌注使细菌和内毒素转移侵入循环导致炎症介质释放失控可能是SIRS和MODS最重要的发病机制。早期胶体扩容、早期肠内营养、早期抗生素干预，机械通气以及重要器官支持治疗对MODS治疗有一定效果，但近年来MODS死亡率并没有降低，仍在70％左右。产后出血（Postpartum hemorrhage，PPH）是指胎儿分娩后24小时内失血量超过500ml,是分娩期严重的并发症之一。产后出血导致失血性休克，进一步导致组织缺血缺氧甚至器官衰竭，是孕产妇多器官功能障碍综合征的主要原因，也是目前我国孕产妇死亡的最重要的原因。因此如何提高产后出血致多器官功能障碍综合征的救治水平，有效降低重症孕产妇死亡率是政府和医疗行业亟待解决的课题。随着对MODS发病机制的不断深入研究，目前认为肠道免疫功能异常在MODS发病过程中起着非常重要的作用。大量的促炎性细胞因子和炎症介质由肠内向肠外释放，引起肠道局部或全身性不可控制性炎症反应，以及引发的免疫麻痹（CARS）对多器官功能障碍综合征病理进展起了直接的作用，这种全身性反应促使患者机体处于过度应激状态，释放大量细胞因子和炎症介质，引起炎性损伤和免疫功能异常，导致2个或2个以上器官损伤甚至衰竭，即MODS。　　近年来对于免疫学Th1/Th2极化是研究的热点。Th1/Th2极化是调节免疫应答中的关键环节，机体在某种特异性抗原的刺激下，CD+4 T细胞根据不同细胞因子作用下分化为Th1和Th2两种极型细胞，Th1型细胞偏向分泌IL-2、IFNγ等，有利于增强杀伤细胞清除细胞毒性作用，激发迟发型超敏反应，主要介导细胞免疫应答；Th2型细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等，促进抗体的生成，主要介导体液免疫应答。已有研究报道提示严重创伤后患者外周血中Th1/Th2极化状态发生漂移，漂移的程度与预后密切相关。近些年临床和基础研究也发现，失血性休克、重症胰腺炎、重症创伤后,炎症细胞和炎症因子的过度激活导致机体的SIRS和代偿性抗炎症反应综合症CARS平衡状态的改变，在一定程度上由Th1和Th2极化状态所反映出来。机体Th1/Th2平衡状态失调后，表现为免疫严重的紊乱，免疫防御功能减弱，增加感染的易感性，继而发生MODS，最终导致患者死亡。　　尽管Th1/Th2极化的相关研究进展较快，但免疫背景及遗传背景对Th1/Th2优势应答有何影响仍不清楚。产后出血致MODS以及Th1/Th2优势应答的情况也不清楚，有报道将右美托咪定应用于产科患者，但其对产科患者免疫状态的影响，以及对产后出血致MODS免疫平衡的影响，却未见提及。由于妊娠期MODS的发病机制复杂，临床病人的情况也不尽相同，标本取材也在很大程度上受到限制，因此目前开展大规模的临床研究难度较大。目前南方医院的余艳红教授已建立孕兔休克模型，为产科领域的研究提供了较好的平台，但是目前尚无成熟的产后出血致MODS的动物模型。现有的MODS模式多根据临床病因，设计复合性致伤因素引发MODS。本研究通过“失血性休克+夹闭肠系膜上动脉”双重打击建立产后出血致MODS动物模型，为今后研究重症孕产妇救治提供可靠的平台，同时观察右美托咪定对其模型的免疫平衡、器官功能器官保护的影响，探索右美托咪定在产后出血致MODS治疗过程中的应用价值,为产科MODS临床治疗提供理论依据，为新药的开发提供一条新的思路。　　第一部分：“二次打击”产后出血致MODS大鼠模型的建立　　【目的】　　探索一种新方法，对产后SD大鼠进行失血性休克+肠系膜上动脉夹闭“二次打击”，努力建立符合临床特征、稳定的高重复性的MODS模型。为产后出血致MODS发病机制研究和治疗提供可靠平台。　　【材料与方法】　　模拟临床产后出血致MODS发病机制，选取10只产后24小时内SD大鼠作为Sham组，10只产后24小时内SD大鼠休克1小时为Shock组，10只孕产后24小时内SD大鼠休克60分钟+肠系膜上动脉夹闭45分为S+C组，在SPF级环境超净工作台上将产后24小时内SD大鼠经腹腔注射10%水合氯醛0.4ml/100g麻醉药，麻醉成功后仰卧位固定在工作台上，进行动静脉穿刺置管，三组均在麻醉后穿刺动脉置管监测MAP,对照组只穿刺动静脉置管和开腹，不进行放血以及夹闭肠系膜上动脉等操作。休克组从动脉缓慢抽血至MAP维持在45-50mmHg之间,维持60分钟后回输自体血及适当晶体液使血压恢复到正常范围，半小时后只进行开腹不进行肠系膜上动脉夹闭。S+C组从动脉缓慢抽血使MAP维持50-55mmHg,60分钟后回输自体血及适当晶体液使血压维持在正常范围，维持血压稳定半小时后打开腹腔，腹腔外暴露肠系膜上动脉，用无创动脉夹夹闭肠系膜上动脉45min。实验结束后仔细检查腹腔有无其他损伤，关闭缝合腹腔放回笼中正常喂养，观察症状体征，24小时后颈椎脱臼致死，迅速采集动静脉血准备生化指标检测，动脉血气分析、外周血白细胞计数，迅速收集心、肝肾、脾、肺等器官进行HE病理观察组织形态学改变。　　【结果】　　(1)与Sham组比较，Shock组和S+C组PaCO2、WBC明显升高（P<0.05），PaO2、BE明显降低（P<0.05），PH和BE无明显变化。与Shock组比较，PaCO2、WBC明显升高（P<0.05），PaO2、BE明显降低（P<0.05），PH无统计学意义。　　(2)与Sham组比较，Shock组和S+C组生化指标明显升高（P<0.05）。与Shock组比较，S+C组生化指标明显升高（P<0.05）。　　(3)Shock组器官损伤数比Sham组明显增多（P<0.05），S+C组病理显示脏器受损数比Shock组和S+C组明显增多（P<0.05）。　　【结论】　　1、失血性休克+肠系膜上动脉夹闭“二次打击”模拟产后出血致MODS稳定性好、重复性高，对MODS发病机制和治疗的研究有重要意义。　　第二部分：右美托咪定在产后出血致多器官功能障碍综合征大鼠炎症释放中的作用　　【目的】　　探讨产后出血致 MODS免疫状态的变化以及右美托咪定对产后出血致MODS模型炎症释放的影响，试图从免疫角度阐明右美托咪定应用于产科患者的利和弊。　　【材料和方法】　　在第一部分建立MODS模型的基础上，40只产后24小时内SD大鼠随机分为四组，包括假手术组（Sham）、模型组(S+C)和两治疗组(S+C+D2.5，S+C+D5.0)，体重300-360克，四组体重没有统计学意义。Sham组不进行抽血和肠系膜上动脉夹闭,只进行麻醉和开腹，S+C组建立方法和第一部分S+C组制备方法相同。S+C+D2.5，S+C+D5.0组抽血之前静脉使用右美托咪定，负荷剂量1mg/kg,注射时间超过10分钟,随后分别持续静脉2.5mg/kg/h，5mg/kg/h维持4小时，其余操作步骤和S+C组完全相同。“二次打击”24小时后颈椎脱臼致死，迅速采集动静脉血进行生化检查及血气分析。提取器官标本，分别进行免疫组织化学监测、RT-PCR检测以及HE染色病理检测。免疫组织化学监测脾脏、肠系膜淋巴结和胸腺的IFN-γ和IL-4表达。RT-PCR技术定量检测肺脏和小肠IFN-γ和IL-4。HE病理技术检测心脏、肺脏、脾脏、肝脏、肾脏等器官的组织形态学变化。　　【结果】　　1.免疫组织化学技术检测脾脏、胸腺、和肠系膜淋巴结均有IFN-γ和IL-4表达，统计表达量综合评分。S+C组脾脏、胸腺、肠系膜淋巴结IFN-γ、IL-4和IFN-γ/IL-4明显升高(P<0.05)，S+C+D2.5和S+C+D5.0干预后较S+C组明显下降(P<0.05)，S+C+D2.5和S+C+D5.0组较Sham组也明显升高(P>0.05)，S+C+D2.5和S+C+D5.0组间没有统计学意义(P>0.05)。　　2.RT-PCR技术检测肺脏和小肠系膜IFN-γ、IL-4表达量（Ct）。S+C组肺脏和小肠系膜IFN-γ、IL-4和IFN-γ/IL-4明显升高(P<0.05) S+C+D2.5，S+C+D5.0干预后较S+C组明显下降(P<0.05)，S+C+D2.5，S+C+D5.0组IFN-γ、IFN-γ/IL-4较 Sham组也明显降低(P<0.05)，S+C+D2.5，S+C+D5.0组IL-4和Sham组没有统计学意义(P>0.05)，S+C+D2.5，S+C+D5.0组 IFN-γ/IL-4没有统计学意义(P>0.05)。　　3.HE病理切片检查发现干预后的器官组织形态学和S+C组有明显改变，中性粒细胞浸润明显减少，肺泡组织破坏也明显减少。　　【结论】　　1.首次将右美托咪定应用于产后出血致多器官功能障碍综合征大鼠，发现右美托咪定能够抑制产后出血致多器官功能障碍综合征大鼠免疫器官炎症因子释放。　　2.右美托咪定对损伤性炎症因子抑制作用比对保护性炎症因子作用明显。　　3.右美托咪定能够调节产后出血致多器官功能障碍大鼠外周TH1/TH2极化状态。　　4.右美托咪定能够减轻产后出血致多器官功能障碍大鼠器官损伤，保护器官损伤作用。