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背景与目的:心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)在全球造成了巨大的经济和健康负担。饮酒作为可改变的生活方式因素与CVD的关系尚存在着争议,因此,仍需开展相关研究进行深入探讨。本研究利用传统流行病学和孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)分析探究饮酒与CVD发病和死亡的因果关系,以期为饮酒的健康指导提供科学依据。方法:研究对象来自中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测(the Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China,China-PAR)研究,共纳入117,550名基线无CVD的研究对象,收集饮酒等基线信息,并判定CVD终点事件。饮酒定义为在基线调查的过去一年中每周至少饮酒一次。按纯酒精摄入量将饮酒水平分为轻度(男性≤5克/天,女性≤15克/天)、中度(男性25-≤0克/天,女性15-≤40克/天)和重度饮酒(男性>60克/天,女性>40克/天)。采用多变量调整的Cox比例风险模型评估饮酒与CVD事件的风险比(hazard ratio,HR)及其95%置信区间(confidence interval,CI)。利用其中43,552例检测了乙醛脱氢酶2基因rs671位点基因型的研究对象,以rs671为饮酒工具变量开展MR分析。同时,还通过rs671基因型和调查对象所处地理区域计算遗传预测的饮酒量,评估饮酒与CVD的因果关联。结果:本研究人群共随访1,018,636人年,平均随访8.5年,发生6,021例CVD事件,包括3,836例缺血性CVD、868例急性心肌梗死、1,587例冠心病、3,655例脑卒中(缺血性:2,332例,出血性:1,077例)。传统流行病学分析显示,与不饮酒者相比,总人群轻度、中度和重度饮酒者CVD发病的HR(95%CI)分别为0.75(0.67-0.84)、0.75(0.66-0.86)和 1.02(0.88-1.17);CVD 死亡的 HR 分别为 0.64(0.53-0.77)、0.65(0.53-0.80)和 1.01(0.81-1.26)。对不同类型 CVD 的分析显示,轻度饮酒对缺血性CVD、急性心肌梗死、冠心病、总脑卒中和缺血性卒中的发病和死亡具有显著的保护作用,中度饮酒的结果与轻度饮酒相似,重度饮酒显著增加出血性脑卒中的发病和死亡风险,HR(95%CI)分别为1.54(1.114-2.09)和1.75(1.18-2.57)。男性的分析结果与总人群类似。MR分析结果显示,总人群中,调整年龄、性别和地理区域后,日饮酒量每增加25克能使CVD和总脑卒中发病风险显著增加,其HR(95%CI)分别为1.32(1.02-1.72)和1.45(1.01-2.09)。在男性中,每日饮酒量每增加25克,CVD和总卒中发病风险分别升高为1.21(1.03-1.43)和1.27(1.01-1.60)倍。对轻中度饮酒男性的分析显示,日饮酒量每增加25克,CVD和总脑卒中的发病风险分别增加56%((1.56(1.08-2.25))和74%(1.74(1.04-2.93))。本研究结果还提示,在总人群和男性中,饮酒与CVD的死亡风险增加具有潜在关联。另外,对遗传预测饮酒量的分析表明,随着饮酒量增加,CVD发病(P趋势=0.001)和死亡(P趋势=0.006)风险均显著增加,呈现剂量反应关系。此外,遗传预测的饮酒量还与缺血性CVD、总脑卒中、缺血性和出血性脑卒中的发病,以及与CVD、总脑卒中和出血性脑卒中的死亡呈线性增加趋势。结论:本研究对比传统流行病学和MR分析结果表明轻度和中度饮酒同样可以增加CVD和总脑卒中发病和死亡风险,提供了饮酒与心血管疾病存在着因果关联的证据,研究结果支持限制饮酒(包括低剂量饮酒)的建议。