磷脂酰肌醇3-激酶gamma（Phosphoinositide 3-kinase gamma,PI3Kγ）在体内扮演着第二信使的角色,并参与细胞多种生理活动,例如细胞的存活、增殖和代谢等。此外,PI3Kγ在体内主要表达于造血系统,使得PI3Kγ成为一个治疗血液肿瘤、免疫相关疾病的理想药物靶点。开发新型PI3Kγ选择性抑制剂现已受到高度关注。然而研究发现,PI3Kγ与I类PI3Ks的其他亚型（PI3Kα、β和δ）之间具有很高的同源性,在ATP的活性口袋内存在大量的保守氨基酸,这一问题使得开发PI3Kγ选择性抑制剂存在巨大难度。传统以实验为基础的药物开发手段难以区分不同PI3K亚型之间细微的结构差别,因此本课题拟运用计算机辅助药物设计的手段在分子层面研究PI3Kγ蛋白结构特征以及PI3Kγ抑制剂的选择性抑制机理,为PI3Kγ抑制剂开发提供新的思路:（1）采用定量构效关系、分子对接、分子动力学模拟等方法,揭示PI3Kγ活性口袋内与配体高活性和选择性相关的热点氨基酸;总结PI3Kγ选择性抑制剂开发的结构特征并用于构建基于PI3Kγ结构特征的虚拟筛选。（2）构建了整合结构特征的多构象PI3Kγ虚拟筛选流程,筛选得到了49个潜在PI3Kγ抑制剂;进行多种生物实验评价,发现了多个具有明确生物活性的化合物,其中JN-KI3具有最高的活性。（3）体外酶活性检测发现JN-KI3选择性抑制PI3Kγ(IC₅₀=3.87μM);细胞实验证明JN-KI3特异性作用于恶性血液肿瘤细胞;生化实验发现JN-KI3特异性地抑制PI3K信号通路,并显著促进血液肿瘤细胞的凋亡。（4）结合分子对接和分子动力学模拟方法,从分子水平研究了JN-KI3选择性抑制PI3Kγ的机制;揭示了PI3Kγ活性口袋中Val882、Ala885和Thr886,与JN-KI3形成氢键,Met953和Ile963与JN-KI3之间形成显著疏水作用,为后期JN-KI3的结构优化提供理论指导。