内源性大麻素是一种神经递质分子,可以与大麻素1(cannabinoid 1,CB1)受体特异结合,导致食欲增强、饮食增多,是饮食诱导的肥胖的重要原因,因此抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取,并增加能量的消耗,是治疗肥胖的新靶点。随着利莫那班的开发成功,CB1受体拮抗剂成为目前减肥药物领域研发的热点。本文概述了CB1受体作为治疗肥胖的靶点的作用机制以及其抑制剂目前的研究状况。重点研究了利莫那班的合成路线并对其进行了优化改造,根据其构效关系设计合成了一系列新的利莫那班的衍生物,并对其进行了对CB1受体亲和力的药理筛选实验。主要研究内容如下:1.打通利莫那班的合成路线并对其进行优化改造。在打通利莫那班的合成路线的基础上,通过对中间体4-(4-氯苯基)-3-甲基-2,4-二酮基丁酸乙酯(1)的新法合成,以及对其他各步反应的优化改造,最终使利莫那班的生产价格大幅度降低,而且合成路线更适合于工业生产。2.利莫那班的衍生物的合成及其对CB1受体亲和力的药理筛选实验。通过对利莫那班构效关系的研究,设计合成了14个利莫那班的衍生物,其结构经过质谱和核磁共振氢谱、碳谱确认。对合成新化合物进行了对CB1受体亲和力的药理筛选,并通过对筛选结果的讨论研究确定了下步的工作方向。