阿尔茨海默氏病(AD)至关重要的特征性病理改变之一是异常改变的微管相关Tau蛋白选择性在不同类型的神经细胞内形成神经纤维缠结。根据Braak分期,内嗅皮层是最早出现异常Tau蛋白的皮层,并且一些影像学结果也显示了神经元活性的下降与Braak分期一致。为了解异常Tau蛋白对神经元活性的影响,我们在小鼠的中内嗅皮层(Media entorhinal cortex, MEC)表达P301LTau或过表达人Tau40蛋白来模拟早期AD病人。结果发现,在MEC表达P301LTau蛋白一个月后可以引起小鼠认知障碍,而在MEC过表达Tau40一个月不会引起小鼠认知障碍。MEC表达P301LTau蛋白一个月后可引起Tau蛋白过度磷酸化、突触可塑性下降以及神经元活性的下降；MEC过表达Tau40一个月后可明显抑制神经元活性。在MEC过表达Tau40三个月及六个月可引起依赖嗅觉的记忆下降,但空间记忆没有受损。在MEC过表达Tau40三个月即出现Tau蛋白的传播。近来研究结果表明痴呆和低血压之间有相关性。低血压是如何增高老年痴呆(AD)风险的机制尚不清楚。我们对成年Sprague-Dawley (SD)大鼠给予过量的血管紧张素Ⅱ一型受体(AT1)抑制剂氯沙坦一个月后能够引起慢性、持续性低血压,并伴随有氧化应激反应。而且,我们发现氯沙坦导致非激活形式的PP2A水平上升,Tau蛋白的Ser199和Ser396位点出现过度磷酸化。给予氯沙坦的大鼠表现出记忆缺陷和大脑皮层树突棘密度的下降。这些结果表明过量氯沙坦引起的低血压可能通过氧化应激导致Tau蛋白过度磷酸化和树突棘丢失,从而增加了AD样病理改变和行为学异常的风险。阿尔兹海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,绝大多数AD病人都是晚发散发形式。所以,研究环境因素是如何影响和促进AD的发病具有重要意义。目前,社会隔离(social isolation, SI)这种环境因素对野生型小鼠认知的影响尚不清楚。SI是否会引起肾上腺素能信号通路改变,SI与AD的发病机制的关系也不清楚。为了研究上述问题,我们将刚断奶的3周龄小鼠进行SI喂养6周,结果发现SI小鼠依赖杏仁核的条件恐惧记忆下降并伴随焦虑情绪出现,同时依赖海马的空间学习能力下降。SI小鼠肾上腺素能信号通路激活,淀粉样前体蛋白(APP)淀粉样剪切途径被激活并导致Aβ40的表达增高。SI的突触可塑性受到了明显的抑制。用βR抑制剂普萘洛尔喂养SI小鼠可以改善SI小鼠的认知障碍。