传统小分子化疗药物治疗选择性差,毒副作用大,在新研发的化疗药物中,聚乙二醇化修饰的纳米药物最有希望替代现有化疗药物。通过聚乙二醇化修饰,纳米药物表面水溶性增加,且可以有效防止免疫系统的追踪,延长了纳米药物的体内循环时间。然而,通过自组装形成的纳米药物在血液循环中易解组装,引发药物到达肿瘤部位前提前释放。本文设计制备了三种新型交联固定纳米结构的还原响应聚乙二醇化纳米药物,为聚乙二醇化纳米药物的潜在临床应用提供了新思路。嵌段聚合物的自组装是制备聚合物纳米药物的主要方法之一,本文提出了一种简易制备还原响应核交联聚乙二醇化纳米药物的新方法。采用免官能团保护的“一锅”缩聚法合成了疏水段含有多巯基的聚乙二醇化脂肪族聚酯,在自组装形成负载紫杉醇胶束的同时,通过对巯基的氧化交联或原位巯—烯“点击”交联制备了核交联载药胶束。该聚乙二醇化纳米药物可以在还原环境下快速解交联,释放紫杉醇,并表现出良好的抑制肿瘤细胞生长的能力。有望作为一种可降解纳米药物实现规模化制备和应用。简单明确的化学组成更利于纳米药物的理化性能分析及临床审批。本文设计合成了一种仅含两组分的核交联聚乙二醇化纳米药物。含有两官能度金刚烷修饰的喜树碱前药与疏水段含有多个环糊精的聚乙二醇嵌段聚合物自组装形成胶束时发生主客体包合,实现药物稳定负载的同时实现了纳米药物的核交联。与传统化学交联的纳米药物相比,该以主客体包合物为物理交联点的纳米药物制备方式更加简便,化学组成更加明确,更有利于实现纳米药物的临床应用。对于寡聚乙二醇与药物化学键合形成的纳米药物,往往具有较高的临界胶束浓度,纳米药物容易解组装,而对其进行化学交联将使纳米药物化学构成复杂化,很难通过药监部门的审批。本文设计制备了一种基于主客体作用的超分子聚乙二醇化纳米药物:通过二硫键连接金刚烷与喜树碱,合成了结构明确的还原敏感小分子前药;通过对环糊精的聚乙二醇化修饰,制备了含多个仲氨基团的聚乙二醇—环糊精键合物;以上两者通过主客体包合即可形成两亲性超分子聚乙二醇化前药,在水中自组装得到纳米药物;对聚乙二醇—环糊精部分进行化学交联可进一步提高纳米药物的稳定性。该方法可同时实现聚乙二醇化纳米药物在低浓度下纳米结构的稳定以及药物分子的单一化学组成。该聚乙二醇化纳米药物在肿瘤微环境中可通过二硫键的响应性断裂迅速释放出喜树碱分子,小鼠抑瘤实验表明其具有优异的抗肿瘤性能,且毒副作用很小。该研究为聚乙二醇化纳米药物的设计提供了新思路。