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目的:本研究通过体内慢性不可预测轻度应激(CUMS)小鼠抑郁模型和体外肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导小胶质细胞(BV2)炎症模型探讨舍曲林通过NF-κB信号通路的抗炎机制。方法:体内实验中,我们采用强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)对CUMS小鼠进行行为学的检测,评价舍曲林对其抑郁程度的改善情况;采用蛋白免疫印迹法(Westernblot)检测舍曲林对CUMS小鼠脑组织中小胶质细胞激活的影响;采用Western blot检测舍曲林对CUMS小鼠脑组织中核因子-κB(NF-κB)通路蛋白(磷酸化的NF-κB[pNF-κB]和磷酸化的B细胞抑制剂α中κ轻多肽基因增强子的核因子[pIIκB-α])及其下游的炎症因子(肿瘤坏死因子α[TNF-α]、白细胞介素-1β[IL-1β]和诱导型一氧化氮合酶[iNOS])表达的影响;采用酶联免疫法(ELISA)检测舍曲林对CUMS小鼠血清中炎症因子(TNF-α,IL-1β,一氧化氮[NO])和转氨酶(ALT,AST)的含量的影响。体外实验中,我们采用MTS法检测了舍曲林对TNF-α诱导的BV2细胞的存活率的影响;采用Western blot检测舍曲林对体外TNF-α诱导的小胶质细胞活化的影响;用Western blot检测了舍曲林对TNF-α诱导BV2细胞中NF-κB通路蛋白(pNF-κB,pIIκB-α)及其下游的炎症因子(TNF-α,iNOS)的表达的影响;同时用免疫荧光法观察了舍曲林对NF-κB的核异位的影响。结果:体内实验:行为学检测结果表明,与正常组相比,模型组小鼠强迫游泳和悬尾不动时间显著增加(P<0.05,P<0.01),说明造模成功,给予舍曲林治疗后小鼠行为学明显改善;Western blot实验结果显示,与正常组相比,模型组小鼠Iba-1的表达量明显升高(P<0.001),舍曲林能剂量依赖性的降低Iba-1的表达(P<0.05,P<0.001),说明舍曲林能抑制CUMS诱导的小胶质细胞的活化;Western blot和ELSIA实验结果显示,与正常组相比,模型组小鼠脑组织和血清中主要炎症介质(TNF-α,IL-1β,iNOS(NO))的水平明显升高(P<0.01),经舍曲林治疗后,这些炎症介质的水平显著降低了,说明舍曲林能抑制CUMS诱导的中枢和外周血中的炎症反应,此外,舍曲林还降低了 CUMS小鼠血清中转氨酶(ALT,AST)的水平,说明舍曲林对CUMS诱导的肝损伤有一定保护作用;并且Western blot实验结果显示,与正常组相比,模型组小鼠脑组织中pNF-κB和pIKB-α的含量明显升高(P<0.001),给予舍曲林能降低其表达,说明舍曲林能抑制CUMS诱导的NF-κB的激活。体外实验:MTS实验结果表明,当舍曲林浓度达到2μ 时对TNF-α诱导的BV2细胞均无毒性;Western blot实验结果显示,TNF-α能使小胶质细胞活化并高度表达Iba-1蛋白(P<0.001),给予舍曲林能剂量依赖性的降低Iba-1的表达(P<0.05,P<0.001),说明舍曲林能抑制TNF-α诱导的小胶质细胞的活化;与正常组相比,模型组细胞中炎症介质TNF-α和iNOS的表达明显升高(P<0.001),舍曲林能剂量依赖性的降低这些炎症介质表达,说明舍曲林能抑制TNF-α诱导小胶质细胞的炎症反应;Western blot和免疫荧光实验结果显示,与正常组相比,模型组中pNF-κB表达量明显升高(P<0.001)并且NF-κB大量转移到细胞核上,给予舍曲林后,pNF-κB表达明显下降(P<0.001),NF-κB在细胞核中表达减少,说明舍曲林能抑制TNF-α诱导的BV2细胞中NF-κB的活化并通过抑制IκB-α的磷酸化来抑制NF-κB的核转移。结论:舍曲林能够改善小鼠的抑郁样行为;其作用机制可能与阻断小胶质细胞中TNF-α/NF-κB信号通路,抑制炎症介质(TNF-α,IL-1β,iNOS(NO))的大量产生有关。