【摘 要】
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神经退行性疾病,如阿尔茨海默症、帕金森症等由神经组织变性引起并伴随神经组织结构异常与认知功能障碍的神经系统性疾病已经严重威胁了老年人的健康。近年来,大量研究表明天然食品功能组分,如黄酮类化合物,可以有效地干预神经退行性疾病的发生和发展,因此发掘具有脑部保护功能的食品成分并深入系统地探究其潜在的分子机制意义重大。圣草酚(Eriodictyol)是主要存在于花生壳和柠檬中的一种天然黄酮类化合物,具有抗
【基金项目】
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中国博士后科学基金(编号:2015M572603);
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神经退行性疾病,如阿尔茨海默症、帕金森症等由神经组织变性引起并伴随神经组织结构异常与认知功能障碍的神经系统性疾病已经严重威胁了老年人的健康。近年来,大量研究表明天然食品功能组分,如黄酮类化合物,可以有效地干预神经退行性疾病的发生和发展,因此发掘具有脑部保护功能的食品成分并深入系统地探究其潜在的分子机制意义重大。圣草酚(Eriodictyol)是主要存在于花生壳和柠檬中的一种天然黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌、改善糖尿病等生物活性,然而关于其对脑部神经系统的保护作用鲜有报道。因此,本研究以圣草酚为研究对象,通过体内外实验探讨圣草酚对脂多糖(LPS)诱导的神经炎症及认知功能障碍的干预作用及其分子机制,为改善神经退行性疾病提供了新的研究思路。本论文主要研究内容与结果如下:(1)为研究圣草酚对炎症引起的学习记忆障碍的干预作用及其分子机制,以3月龄的C57BL/6J雄性小鼠为研究对象,用相应浓度的圣草酚(25、50、100 mg/kg/d)进行为期45 d的灌胃处理,接着腹腔注射LPS(0.25 mg/kg/d)9 d,构建炎症动物模型。动物行为学试验结果发现,圣草酚能够显著缩短模型组小鼠的逃避潜伏期,增加单位时间内穿越原平台的次数及在原平台所在象限停留的时间,即圣草酚有效地改善了小鼠的空间学习记忆障碍。另外,圣草酚可以通过抑制LPS诱导的小鼠脑部淀粉样前体蛋白(APP)和β-分泌酶(BACE1)的蛋白表达,从而干预Aβ1-42的合成与积累。同时,圣草酚通过下调乙酰胆碱酯酶(ACh E)的活性,上调乙酰胆碱转移酶(Ch AT)的活性,从而增加乙酰胆碱(ACh)的水平,进而维持胆碱能系统的平衡。进一步研究显示,圣草酚防止了由LPS诱导的突触功能障碍,同时增加了突触小体相关蛋白(SNAP-25)的表达。另外,圣草酚能够有效改善脑部神经元形态异常、恢复神经递质平衡并抑制小鼠脑部小胶质细胞的过度激活,从而抑制促炎因子TNF-α和IL-1β的释放、炎症标志性蛋白i NOS、COX-2和TLR4的表达及基质金属蛋白酶(MMPs)的m RNA水平。此外,圣草酚还可以有效干预LPS对MAPKs、NF-κB和Nrf2/Keap-1信号通路及其下游II相解毒酶和抗氧化酶的影响,从而干预神经炎症引起的学习记忆障碍。(2)为进一步研究圣草酚干预神经炎症的分子机制,以BV-2小胶质细胞为研究对象,通过LPS(1μg/m L)处理细胞12 h,构建炎症细胞模型,进一步探讨圣草酚对LPS诱导的BV-2小胶质细胞炎症反应的干预作用。结果显示,圣草酚可以有效干预LPS诱导的细胞形态的改变、细胞活力、细胞线粒体膜电势和ATP含量的降低及第二信使c AMP和Ca2+水平的提高,最终改善线粒体功能障碍。另外,圣草酚能够显著抑制LPS诱导i NOS和COX-2的表达,并抑制炎症因子NO、PGE2、IL-1β、TNF-α及IL-6的释放。同时,上调抗氧化防御体系Nrf2/Keap-1信号通路及其下游II相解毒酶如HO-1及NQO-1的蛋白表达和抗氧化物酶如GSH及CAT的活力。进一步研究发现,圣草酚对LPS诱导的BV-2小胶质细胞炎症反应的干预作用归因于其可以抑制MAPKs和NF-κB信号通路的激活,同时ROS作为MAPKs和NF-κB信号通路的上游信号分子,参与圣草酚干预细胞炎症反应的过程。(3)接着我们进一步研究了圣草酚对空肠炎症反应的干预作用。结果显示,圣草酚能够显著改善LPS诱导的小鼠空肠绒毛变短及炎性浸润的现象,同时上调空肠紧密连接蛋白claudin-1,occludin的m RNA水平,从而促进空肠粘膜屏障的紧密性。进一步研究发现圣草酚能显著抑制空肠炎症蛋白i NOS和COX-2的m RNA水平及TNF-α的水平,同时增加小鼠空肠抗氧化酶的水平。此外,圣草酚还可以显著促进空肠VIP的含量。综上所述,圣草酚可以通过抑制MAPKs和NF-κB信号通路的激活,同时激活Nrf2/Keap-1抗氧化防御体系,上调下游II相解毒酶和抗氧化酶的表达及活力,进而抑制神经小胶质细胞的过度激活,维持细胞内氧化还原平衡,从而干预LPS诱导的神经炎症及学习记忆障碍。其次,圣草酚可以显著改善LPS诱导的炎症模型小鼠空肠粘膜屏障受损,促进空肠连接紧密性及完整性,同时抑制空肠炎症反应,这可能归功于圣草酚可以增加小鼠空肠抗氧化酶的水平。此外,圣草酚还可以促进肠-脑神经递质的平衡,进一步改善神经炎症。
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