目的：胃癌在所有恶性肿瘤中发病率占第四位，死亡率据第二位，严重危害着人类健康。手术是治疗早期胃癌的最有效的方法，但术前对区域淋巴结状况以及有无远处转移的评价对指导治疗至关重要。18F–FDG PET已常规应用于多种恶性肿瘤的诊断和临床分期，如肺癌、淋巴瘤、结直肠癌、黑色素瘤等，但多项研究均显示18F–FDG PET在评价治疗反应以及预后方面有优势，但在胃癌原发灶诊断、区域淋巴结状况以及有无远处转移的评价方面，与腹部超声、超声内镜、MDCT以及MRI比较，18F–FDG PET均未表现出优势。随着其他正电子显像剂如18F-FLT、18F-FMISO的出现，这些显像剂是否能提高PET/CT在胃癌原发灶诊断、区域淋巴结状态及远处转移的评价效能目前研究尚少，因此本研究拟进行多种正电子显影剂的PET/CT显像，以评价不同正电子显像剂对胃癌的综合诊断效能。本研究分为以下三个部分：一、建立胃癌动物模型为多种正电子显像剂PET/CT动物显像做准备。以裸鼠为研究动物，皮下移植MKN45人胃癌细胞，动态观察瘤体生长情况并制作病理切片显微镜下观察肿瘤细胞情况；二、多种正电子显像剂在荷瘤裸鼠模型体内生物学分布及PET/CT显像研究。尾静脉注射18F-FDG和18F-FLT后60min、注射18F-FMISO后90min处死裸鼠，取瘤体及多器官称重并测定放射性计数，研究各显像剂在荷瘤裸鼠体内的生物学分布（%ID/g）；尾静脉注射18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO后用Simens Truepoint Biography64PET/CT显像系统进行各组正电子显像剂PET/CT显像，观察18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO在荷MKN45胃癌裸鼠体内的PET/CT显像情况，初步评价三者在胃癌模型中的诊断价值；三、多种正电子显像剂PET/CT显像在胃癌中的临床应用研究。回顾性分析临床拟诊为胃癌、治疗前进行PET/CT检查的197例患者，探讨原发灶大小、不同病理类型及分期对18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO摄取程度的影响，以及18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO对胃癌的综合诊断效能。资料和方法：一、动物模型的建立和鉴定。将MKN45细胞悬液皮下移植入裸鼠（4~5周龄，体重13~16g），动态观察移植瘤的生长状况；移植4周后随机选取6只荷瘤裸鼠处死，解剖出瘤体，制作病理切片进行光镜下观察瘤细胞情况。二、多种正电子显像剂在荷瘤裸鼠体内的生物学分布及PET/CT显像研究。荷瘤裸鼠生物学分布研究：9只荷瘤裸鼠随机分成3组，A~C组，每组3只，尾静脉分别注射18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO后60min、60min和90min处死裸鼠进行生物学分布研究，分离各脏器和肿瘤组织，计算肿瘤和其他各脏器包括血样的每克组织百分摄入活度（%ID/g），以及肿瘤对正常组织和器官的%ID/g比值（T/NT）；荷瘤裸鼠不同显像剂PET/CT显像研究：24只荷瘤裸鼠随机分成3组，A1~C1组，每组8只，A1组行18F-FDG PET/CT显像，B1组行18F-FLT PET/CT显像，C1组行18F-FMISO PET/CT显像，对比不同显像剂在裸鼠移植瘤的摄取情况，评价移植瘤对不同正电子显像剂的摄取情况。三、多种正电子显像剂PET/CT显像在胃癌中的临床应用研究。（1）通过对2011年1月至2014年3月的197例临床拟诊为胃癌的患者的PET/CT显像进行回顾性分析，所有197例均进行了18F-FDG PET/CT显像，其中46例行18F-FDG PET/CT后1周内进行了18F-FLT PET/CT显像，26例行18F-FDG PET/CT后1周内进行了18F-FMISO PET/CT显像；（2）对每种正电子显像剂的PET/CT图像均进行视觉分析和半定量分析，计算病变组织、区域淋巴结以及远处转移灶的SUVmax；（3）分别计算18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISO PET/CT对胃癌原发灶、区域淋巴结诊断的灵敏度和特异性，以及18F–FDG对胃癌远处转移诊断的灵敏度，综合评价18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISO PET/CT对胃癌诊断的综合效能。统计学分析：采用SPSS17.0统计软件包，各组之间均数的比较采用配对t检验，率的比较采用卡方检验，以P＜0.05为有统计学意义。结果一、39只裸鼠成瘤率100%，右侧腋部皮下移植MKN45人胃癌细胞后14天均长出直径约5mm的瘤结节，肿瘤体积大于50mm3，自第3周肿瘤生长迅速，21天肿瘤长径约9.5mm，肿瘤体积超过200mm3，28天及35天后肿瘤长径分别约18mm和19.5mm，肿瘤平均体积约500mm3和750mm3。移植瘤初期为圆形、卵圆形，之后逐渐变得不规则，表面凹凸不平，呈结节融合状。切面呈灰白色，质韧，半透明，与临床胃腺癌组织标本相似。组织切片见大量异形细胞团，部分细胞呈印戒状，异形细胞核仁明显，可见较多核分裂相，保留了原始细胞的特性。二、3种显像剂在荷瘤裸鼠模型体内的生物学分布和PET/CT显像。（1）3种显像剂在荷胃癌移植瘤裸鼠体内的生物学分布情况：①18F-FDG在荷瘤裸鼠移植瘤和各组织或器官的每克组织百分摄入活度（%ID/g）从高到低依次为：肿瘤＞心肌＞肾＞脾脏，在血和肌肉中较低；18F-FLT组依次为：肿瘤＞肝脏＞肾脏，在血、心、肺和肌肉中较低；18F-FMISO组依次为：肾脏＞肿瘤＞肝脏，在血、脾脏和肌肉中较低；18F-FDG组和18F-FLT组肿瘤与血、肿瘤与肌肉、肿瘤和肺的%ID/g比值（T/NT）均大于2，18F-FMISO组仅肿瘤与肌肉的%ID/g比值（T/NT）大于2；②18F-FDG组瘤体%ID/g明显高于18F-FLT组和18F-FMISO组，差别有统计学意义（P均＜0.01），但18F-FLT组和18F-FMISO组瘤体%ID/g差别无统计学意义（P＞0.05）；③18F-FDG组和18F-FLT组、18F-FDG组和18F-FMISO组各器官或组织以及肿瘤与血、肿瘤与肌肉、肿瘤与肺的%ID/g比值（T/NT）差别均有统计学意义（P值均小于0.002），而18F-FLT组和18F-FMISO组除在肝、脾的%ID/g差别有统计学意义（t值分别为3.805，9.799，P值分别为0.007和0.000），余差别均无统计学意义（P均大于0.05）。（2）3种显像剂PET/CT显像情况：①移植瘤部位均见不同程度的摄取，18F-FDG摄取最高，其次是18F-FLT，摄取最低的是18F-FMISO，移植瘤摄取18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO的平均SUV值（SUVmean）分别约6.76、4.88和3.48，经两两配对t检验差别均有统计学意义（t值分别为3.147，6.285和10.24，P值分别为0.016，0.000和0.000）；②除肿瘤摄取外，FDG在裸鼠脑、肾脏、肝脏部位有明显摄取，FLT在裸鼠肾脏、肝脏、脾脏有明显的摄取，FMISO在肝脏、肾脏部位有明显的摄取；③3种显像剂肿瘤与肌肉SUVmean比值（T/NT）经两两配对t检验差别均有统计学意义（18F-FDG组与18F-FLT组，18F-FDG组与18F-FMISO组，18F-FLT组与18F-FIMSO组t值分别为6.636，9.391和6.182，P值均为0.000）；3组显像剂肿瘤与肺SUVmean比值（T/NT）经两两配对t检验差别均有统计学意义（18F-FDG组与18F-FLT组，18F-FDG组与18F-FMISO组，18F-FLT组与18F-FIMSO组t值分别为7.136，9.800和11.774，P值均为0.000），3组显像剂肿瘤与肌肉、肿瘤与肺SUVmean比值均大于3。三、（1）197例患者最终经胃镜活检或手术病理确诊胃癌168例，其中包括印戒细胞癌26例，高、中、低分化腺癌138例，粘液腺癌4例；良性病变29例，其中胃炎16例，胃溃疡7例，不典型增生4例，胃多发息肉病2例；原发灶T分期T1期胃癌9例，T2-T4期胃癌159例；经PET/CT、MDCT、US和手术病理确诊区域淋巴结转移95例，肝转移42例，腹膜转移47例，肺转移16例，肾上腺转移9例，骨骼转移23例，最终临床分期I期11例，II期26例，III期48例，IV期83例。（2）18F-FDG PET/CT正确诊断胃癌152例，灵敏度为90.5%（152/168），对T1期胃癌诊断的灵敏度为22.2%（2/9），对T2-T4期诊断的灵敏度为94.3%（150/159），对所有高、中、低分化腺癌诊断的灵敏度100%（138/138），对印戒细胞癌诊断的灵敏度57.5%（15/26），对粘液腺癌诊断的灵敏度25.0%（1/4），对原发灶小于3.0cm诊断的灵敏度为71.0%（22/31），对大于3.0cm病灶诊断灵敏度为99.3%（136/137）；29例胃良性病变患者，18F-FDG PET/CT假阳性12例，特异性58.6%（17/29）。46例患者行18F-FLT PET/CT显像，最终确诊胃癌37例，灵敏度为89.2%（33/37），对T1期胃癌的诊断灵敏度为100%（2/2），对T2-T4期胃癌诊断的灵敏度为88.6%（31/35），对印戒细胞癌诊断的灵敏度为100%（3/3），对所有高、中、低分化腺癌诊断的灵敏度为88.2%（30/34），对原发灶小于3.0cm诊断的灵敏度80.0%（16/20），对大于3.0cm病灶诊断的灵敏度100%（17/17）；9例炎症18F-FLT PET/CT显像均未见FLT摄取，特异性100%（9/9）；26例患者行18F-FMISO PET/CT显像，最终确诊胃癌20例，18F-FMISO PET/CT正确诊断胃癌9例，灵敏度为45.0%（9/20），均为T3-T4期、中至低分化腺癌患者，且病灶均大于3.0cm。18F-FDG PET/CT与18F-FLT PET/CT在胃癌原发灶诊断的灵敏度经卡方检验差别无统计学意义，X2为0.59，P值为0.811，特异性经Fisher精确概率法卡方检验差别有统计学意义，P值为0.036；18F-FDG PET/CT与18F-FMISO PET/CT、18F-FLT PET/CT与18F-FMISO PET/CT在胃癌原发灶诊断的灵敏度差别经卡方检验均有统计学意义，X2分别为30.052和13.074，P值均为0.000；18F-FDG PET/CT与18F-FLT PET/CT在对T1期胃癌、T2-T4期胃癌、印戒细胞癌、原发灶小于3.0cm和原发灶大于3.0cm诊断的灵敏度差别经卡方检验差别均无统计学意义，P值分别为0.109、1.527、0.268、0.470和1.000，但18F-FDG PET/CT与18F-FMISO PET/CT、18F-FLT PET/CT与18F-FMISO PET/CT在T2-T4期胃癌诊断的灵敏度差别均有统计学意义，X2分别为43.576和12.182，P值均为0.000；3种显像剂PET/CT显像对高、中、低分化腺癌诊断的灵敏度差别均有统计学意义，P值分别为0.001、0.000和0.001；18F-FDG PET/CT与18F-FMISO PET/CT，18F-FLT PET/CT与18F-FMISOPET/CT在诊断胃癌原发灶小于3.0cm和大于3.0cm病灶的灵敏度差别均有统计学意义，P值分别为0.003、0.001和0.000、0.006。（3）168例胃癌患者经PET/CT、MDCT、US和手术病理共确诊区域淋巴结转移139例，其中手术84例，切除淋巴结935枚，其中141枚（15.1%）病理为转移淋巴结，18F-FDG显像阳性120枚（85.1%），794例为良性淋巴结（炎性增生或正常淋巴结）；18F-FLT及18F-FMISO显像组全部进行了手术，18F-FLT显像组共切除淋巴结306枚，其中54枚（17.6%）病理证实为转移淋巴结，18F-FLT阳性35枚（64.8%），18F-FMISO显像组共切除淋巴结185枚，其中37枚（20.0%）经病理证实为转移淋巴结，18F-FMISO阳性9枚（24.3%）。18F-FDG PET/CT发现肝转移36例，灵敏度为85.7%（36/42）；发现腹膜转移29例，灵敏度61.7%（29/47）；发现肺转移16例，灵敏度100%（16/16）；发现肾上腺转移9例，灵敏度100%（9/9），发现骨转移17例，灵敏度73.9%（17/23）。46例患者行18F-FLT PET/CT检查，最终37例确诊胃癌，病理证实腹膜转移2例均未被18F-FLT PET/CT检出；26例患者行18F-FMISO PET/CT检查，最终确诊胃癌20例，PET/CT及MDCT、US未发现远处转移。3种显像剂PET/CT在区域淋巴结诊断的灵敏度经卡方检验差别均有统计学意义，X2分别为9.860,17.691和7.638，P值分别为0.002、0.001和0.006；18F-FDGPET/CT与18F-FLT PET/CT诊断区域淋巴结转移的特性性经卡方检验差别有统计学意义，X2为13.503，P值为0.000；18F-FDG PET/CT与18F-FLT PET/CT对腹膜转移探测的灵敏度差别无统计学意义，P值为0.188。（4）18F-FDG在胃癌原发灶摄取的SUVmax为8.83±4.63，在区域淋巴结转移的SUVmax为6.14±2.26，在肝转移灶的SUVmax为9.05±4.21，在腹膜转移灶的SUVmax为7.15±3.46，在肺转移灶的SUVmax为6.76±2.57，在肾上腺转移灶的SUVmax为6.32±2.04，在骨转移灶的SUVmax为8.87±4.37。18F-FLT在胃癌原发灶摄取的SUVmax约5.33±2.12，在区域淋巴结转移的SUVmax为3.57±1.75；18F-FMISO在胃癌原发灶摄取的SUVmax为4.04±1.55，在区域淋巴结转移的SUVmax为2.40±0.32。3种显像剂在胃癌原发灶摄取的SUVmax差别有统计学意义，t值分别为4.239、5.674和2.153，P值分别为0.001、0.000和0.048；18F-FDG和18F-FLT、18F-FDG和18F-FMISO在区域淋巴结转移灶的SUVmax差别有统计学意义，t值分别为5.316和3.786，P值分别为0.000和0.032，18F-FLT和18F-FMISO在区域淋巴结转移的SUVmax差别无统计学意义，t值为1.303，P值为0.283。结论：1.18F-FLT PET/CT与18F-FDG PET/CT在胃癌原发灶诊断方面有相同的灵敏度，18F-FLT PET/CT在区域淋巴结诊断的灵敏度较18F-FDG PET/CT差，但18F-FLTPET/CT在胃癌原发灶、区域淋巴结诊断的特异性高于18F-FDG PET/CT，因此联合应用18F-FLT PET/CT和18F-FDG PET/CT可提高胃癌和区域淋巴结诊断的准确性；2.18F-FMISO常规用于探测肿瘤乏氧，可通过评价肿瘤乏氧对恶性病变进行定位，但18F-FMISO PET/CT在诊断胃癌和探测区域淋巴结转移时与18F-FDG和18F-FLT比较无明显优势。