透皮药物传输系统(transdermal drug delivery system,TDDS)是药物通过皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病作用的新制剂[1]。TDDS较口服和注射给药具有避免肝脏首过效应及胃肠道降解和皮肤损伤、释药速率和血药浓度稳定可控、毒副作用小、停/用药方便和给药频率低等优点,便于长期治疗和提高患者顺应性,但仅有少量低相对分子质量(<500)、低熔点(mp<200℃)、低剂量(≤20 mg·d-1 )和高亲脂性(Log P= 1～3)的药物适于制成TDDS。美洛昔康(meloxicam)是一种高效非甾体抗炎药(NSAID),也是第一个全球性、倾向性COX-2抑制剂[2],自1996年开始依次在南非、英国上市,其剂型有注射剂、片剂、胶囊剂和栓剂。临床试验表明:美洛昔康能明显减少骨关节炎患者的疼痛。美洛昔康的分子量为351.41,LogP=1.01[4],属小分子脂溶性药物,每日剂量<10mg。预实验中,用YRT-3熔点仪测得其熔点为247.1℃。美洛昔康的理化性质表明,该药物较适于制成TDDS。但由于皮肤的天然屏障效应,导致有治疗意义的药物难以通过皮肤给药达到治疗效果。因此,克服皮肤屏障效应,促进药物的经皮渗透以达到治疗要求是透皮给药研究中首要关注的问题。促进药物经皮渗透的方法有很多。除选择各种化学促渗剂(penetration enhancers),如氮酮(Azone)、油酸乙酯(ethyl oleate)、薄荷醇(menthol)、丙二醇(propylene glycol)、二甲亚砜(dimethyl sulfoxidend)等改善皮肤的渗透性外,近年来,出现了离子导入(iontophoresis)、电致孔法(electroporation)、超声法(ultrsonophoresis)以及探针等(microneedles)物理促渗方法。离子导入法是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程,为离子型药物及大分子多肽类药物的透皮吸收开辟了广阔的应用前景[5]。驻极体(Electret)是一类能够长期储存空间和偶极电荷的电介质材料[6, 7]。与离子导人不同,驻极体无需外加电流。研究表明,驻极体产生的静电场和微电流,可诱导形成可逆性的孔道,在孔道处产生较大的电流密度,从而改变皮肤的结构,导致皮肤渗透性的增加。所以,驻极体有望作为一种新型的物理促渗方法用于药物的经皮吸收;同时,驻极体产生的静电场和微电流可作为外源物理因子作用于生物细胞和组织,促进组织康复,有效发挥药物的消炎镇痛作用。为了进一步系统研究驻极体对药物的促渗效果、系统阐明驻极体透皮促渗机理和研制驻极体透皮给药新剂型,本文以美洛昔康为模型药物,选用聚丙烯膜为驻极体材料,制备驻极体美洛昔康贴剂,用于驻极体促进药物的透皮吸收研究、驻极体和常用促渗剂对美洛昔康的促渗效果的比较研究、驻极体和常用促渗剂对美洛昔康的透皮吸收协同作用的研究,以及驻极体美洛昔康贴剂的制备研究和药效学研究。本文首先通过UV法测定美洛昔康在正辛醇和不同pH值磷酸缓冲液(PBS)中的溶解度,进而计算出美洛昔康的油/PBS分配系数。研究结果表明:(1)美洛昔康的油/PBS分配系数LogP=0.97(pH=6.0),与文献报道值一致;(2)美洛昔康的溶解度随缓冲液pH值的增大而增大。在此基础上,本文采用改良的Franz扩散池,以pH=7.8的磷酸缓冲液为接收介质,通过UV法(362nm)测定体外皮肤透过液药品浓度,比较了常用化学促渗剂(10%油酸乙酯、20%丙二醇、1%薄荷脑、1%Azone、3%Azone、5%Azone)和驻极体对美洛昔康贴剂的促渗作用。结果发现:(1)1%、3%、5%氮酮美洛昔康贴剂作用离体皮肤10h,其累积渗透量分别为对照组的1.18、1.33、1.26倍(p<0.05),促渗能力由大到小依次排序为:3%氮酮>5%氮酮>1%氮酮;(2)除20%丙二醇对美洛昔康的体外透皮有轻微的抑制作用外,其余化学促渗剂对美洛昔康均有促渗作用。其中,10%油酸乙酯的促渗能力最强,为对照组的1.86倍(p<0.05);(3)负极性驻极体美洛昔康贴剂作用鼠皮10h,药物的累积透过量高于本实验中考察的所有化学促渗剂,为对照组的2.16倍(p<0.05);(4)正负极性驻极体对化学促渗剂都有不同程度的增渗作用,增渗倍数在1.14～2.89倍之间(p<0.05);(5)10%油酸乙酯与负极性驻极体共同作用的美洛昔康贴剂作用鼠皮10h,药物的累积透过量最大,是对照组的4.53倍(p<0.01)。为了深入阐述和探讨驻极体的促渗机理,本文通过电子显微镜观察了驻极体作用于大鼠腹部皮肤2h后皮肤超微结构的形态变化;通过激光共聚焦扫描显微镜观察了经驻极体作用大鼠腹部皮肤2h后,皮肤经荧光素钠染色后荧光素钠强度的变化。研究结果发现:驻极体作用的皮肤表面出现不连续性及裂隙增加、皮肤角质层层状类脂层的排列结构发生改变和毛囊口拓宽、皮肤毛囊处荧光素钠强度较正常皮肤有显著增加的现象。这些现象揭示:驻极体对药物的促透作用不仅仅是通过改变角质层细胞的结构来实现,而且在某种程度上是通过毛囊口的拓宽增加了药物的透皮吸收。根据以上结果,本文以10%油酸乙酯为促渗剂制备了负极性驻极体美洛昔康贴剂,单因素考察了增塑剂及药物含量对贴剂粘性的影响。研究结果显示:随着增塑剂含量的增加,贴剂的初粘力相应的增加,而持粘力逐渐的下降;而主药对贴剂粘性的影响正好与增塑剂相反。为了进一步确定处方,本文以药物的体外累积释放、持粘力为主要考察指标,综合考虑贴剂的载药量及初粘力,采用正交实验设计方法对贴剂处方进行了优化,并对优化后处方工艺质量进行了全面考察,结果本文所制备的驻极体美洛昔康贴剂成膜均匀,粘性适中,6h内的释药量为79%(UV法,362nm),药物含量稳定(UV法,362nm),体外稳态透皮速率为6.53μg/cm2?h (HPLC法,色谱条件为:Waters高效液相色谱仪,Waters Millennium32工作站,510型高压恒流泵,PDA996型紫外检测器;流动相:甲醇:醋酸-醋酸钠缓冲液(63:37),pH=4.4;流速0.8ml/min;检测波长362nm,柱温40℃,灵敏度0.01AUFS),毒性、皮肤过敏性试验结果显示该剂型无毒性、无刺激性反应,是一种安全的剂型。此外,本文用醋酸建立小鼠疼痛扭体模型,观察驻极体美洛昔康贴剂的镇痛作用;采用二甲苯所致小鼠耳廓肿胀形成模型,观察驻极体美洛昔康贴剂的抗炎作用。结果发现:驻极体美洛昔康贴剂对醋酸所致小鼠扭体次数的抑制率为63.30%(p<0.01),高于不注极的美洛昔康贴剂(55.85%)和口服的美洛昔康混悬液(54.25%);驻极体美洛昔康贴剂对二甲苯所致小鼠耳部炎症的抑制率为34.20%(p<0.05),也高于不注极的美洛昔康贴剂(22.14%)和口服的美洛昔康混悬液(24.60%)。本文研制的驻极体美洛昔康贴剂是一种物理促渗方法和化学促渗方法相结合的透皮贴剂,驻极体作为一种新型的安全无毒的物理促渗方法,在本文中显示了其独特的促渗能力,实验证明:驻极体具有优良的药物透皮吸收促进作用,可作为一种新型的促渗方法用于经皮给药;同时,驻极体美洛昔康贴剂又是一种集物理治疗与化学治疗于一体的多效消炎镇痛贴剂。在药效方面,既发挥了美洛昔康的药理作用,又利用了驻极体可调整皮肤的生物驻极态,减弱致痛物质的活性和局部的淤积的特性[8],发挥显著的消炎镇痛作用。