目的:　　研究马钱子总生物碱缓释微囊的制备工艺，建立微囊的定量分析方法，对微囊进行质量评价;在保证微囊质量基础上，进一步研究微囊中马钱子碱、士的宁在大鼠体内的药代动力学，通过与原型马钱子总生物碱进行对比，考察其在大鼠体内的吸收利用情况与缓释效果;通过急性毒性试验获取微囊的给药剂量，进一步对其药效学初步研究，考察马钱子总生物碱经微囊化后减毒增效的作用。　　方法:　　1.采用紫外分光光度法、高效液相色谱法建立马钱子总生物碱缓释微囊中总生物碱、马钱子碱、士的宁的分析方法。　　2.以壳聚糖、明胶作为复合囊材，采用乳化交联法进行制备，运用单因素考察与星点设计-响应面法联合优选最佳工艺处方。首先，以载药量、包封率作为评价指标，对油相、乳化时间、乳化温度、搅拌转速、交联剂用量、交联时间、壳聚糖浓度、明胶浓度、壳聚糖与明胶比例、囊芯与囊材比例进行单因素考察，找出主要的影响因素，进一步优化制备工艺参数;其次，在单因素考察的基础之上，以载药量、包封率、产率为评价指标，采用星点设计-响应面法对壳聚糖浓度、明胶浓度、囊芯与囊材比例、交联剂用量进行优化，确定微囊制备工艺的最佳参数，进行工艺验证。　　3.采用光学显微镜和扫描电子显微镜对微囊进行形态学观察，采用激光粒度测定仪对其粒径与粒径分布进行测定，以总生物碱含量来计算载药量和包封率，以马钱子碱、士的宁作为评价指标考察微囊的稳定性与体外释情况。对微囊进行综合性质量评价，确定其质量的可靠性。　　4.运用超高液相与质谱联用的方法，研究微囊中马钱子碱、士的宁在大鼠体内的药物代谢动力学情况，比较微囊不同给药剂量与原型马钱子总生物碱在动物体内药动学区别，评价微囊的生物利用度和缓释效果。　　5.采用急性毒性法考察该缓释微囊的毒性和LD50，确定其在动物试验中的给药剂量，以原型总生物碱作为对照，考察微囊的减毒作用;对微囊进行镇痛、抗炎的初步药效验证考察，采用经典的小鼠扭体试验和热板试验方法进行镇痛作用验证与考察，采用小鼠耳肿胀试验、棉球肉芽组织增生试验、腹腔毛细血管通透性亢进试验方法进行抗炎作用验证与考察，从而对该缓释微囊增效作用进行初步评价。　　结果:　　1.马钱子总生物碱浓度在4.12～41.2μg/ml范围内线性关系良好，该方法精密度、重复性、稳定性良好，能满足此总生物碱定量要求;马钱子碱、士的宁HPLC分析方法线性、精密度、重复性、稳定性良好，能满足定量要求。　　2.马钱子总生物碱缓释微囊的最优处方是油相为液体石蜡、乳化时间30min、乳化温度40℃、搅拌转速800r/min、交联时间2h、明胶浓度11％、壳聚糖浓度1.5％、囊芯与囊材比1∶1、戊二醛用量2ml。最佳工艺制备的微囊载载药量为17.84％、包封率为70.31％、产率为91.66％。　　3.该微囊为浅褐色粉末，光学显微镜和扫描电子显微镜下观察外观呈圆球状、大小较为均一，平均粒径为112.5μm，粒径分布呈正态分布;总生物碱含量17.58％，马钱子碱、士的宁含量分别为5.22％、3.75％;微囊在高温、高湿、强光条件下和6个月加速实验考察稳定性良好，外观无明显变化，无粘连现象发生，马钱子碱、士的宁含量均在97％以上;在模拟人体胃、肠液环境中缓释效果较好。　　4.经模型拟合微囊中马钱子碱、士的宁在大鼠体内的过程符合二房室模型特征。用药动分析软件DAS2.0分析药代动力学参数，微囊高、低剂量组、马钱子总生物碱组中马钱子碱T1/2为9.321h、9.025h、5.723h，Tmax为2.167h、2.333h、0.5h，Cmax为114.882、70.741ng·L-1、102.358ng·L-1，平均驻留时间为15.874、16.542h、8.348h;微囊高、低剂量组、马钱子总生物碱组中士的宁T1/2为8.819h、8.654h、4.065h,Tmax为2.083h、2.583h、0.5h,Cmax为102.546、66.621ng·mL-1、97.221ng·mL-1，平均驻留时间为14.886、14.235h、8.497h。　　5.微囊的半数致死量LD50为236.59mg/kg(以马钱子总生物碱计约为47.3mg/kg);镇痛、抗炎试验表明微囊的高、中剂量组有镇痛抗炎作用。　　结论:　　1.马钱子总生物碱缓释微囊中马钱子总生物碱、马钱子碱、士的宁的定量分析方法精密度高、稳定性好、分析速度快，可用于相应成分的含量测定。　　2.以壳聚糖、明胶作为复合囊材，采用复乳化-化学交联法制备，采用单因素考察与星点设计-响应面法联用优选出最佳工艺参数为壳聚糖质量浓度为1.5％，明胶质量浓度为11％，囊芯囊材质量比为1·1，戊二醛用量为2ml。制备的微囊载药量为17.84％、包封率为70.31％、产率为91.66％。　　3.微囊粒径呈圆球状，表面光滑无粘连，大小较均一，呈正态分布，平均粒径为112.5μm，粒径小于213.7μm的微囊占百分之90％;微囊稳定性良好，具有一定的耐高温、高湿、强光的性能;在人工胃液、肠液及模拟人体消化组合液中均具有较好的缓释作用，2h内马钱子碱、士的宁的累积释放率均＜40％，无突释现象产生，12h内累积释放率均＞89％，说明此制备工艺制备的微囊质量好，缓释效果明显。　　4.通过比较马钱子总生物碱包囊化前后的在大鼠体内的药动学参数，微囊化可延长马钱子碱、士的宁的达峰时间，在降低达峰浓度的同时在12h内缓慢释放药物，能有效提高马钱子碱、士的宁在动物体内血药浓度的平稳性。　　5.马钱子总生物碱微囊的LD50值是马钱子总生物碱的2.23倍，一定程度上提高了半数致死的剂量，说明总碱经包合后可提高其安全剂量;此微囊有效剂量约为LD50的1/20，随着剂量增大药效随之增强，呈量效关系，在一定程度上减缓药物的释放速度，有效降低血药浓度的峰值，使其安全剂量扩大，从而增强疗效，具有一定的减毒增效的作用。