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背景与目的:2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)是一种常见的代谢性疾病,胰岛β细胞功能障碍是其重要病理生理异常之一,但其背后的机制尚不完全明确。高通量基因表达谱芯片技术及其相关生物信息学分析是随着第二代测序技术的成熟而兴起的一种生物医学研究方法,其针对某种细胞、组织中所有序列已知基因的表达水平进行分析,旨在探究表达谱的特征,鉴定与性状相关的重要分子,近年来对生物医学领域相关研究的发展起到了极大推进作用。本研究基于多种生物信息学方法对非糖尿病(None Diabetes,ND)人群、糖耐量异常(Impaired Glucose Tolerance,IGT)患者、T2DM患者的胰岛组织基因表达谱芯片结果进行了全面分析,以期对T2DM发病、进展过程中胰岛组织分子层面上的异常变化进行深入挖掘和探讨。方法:本研究纳入了 GEO数据库中的3个胰岛组织基因表达谱芯片数据集,共纳入293个样本,其中ND样本203个,IGT患者样本44个,T2DM患者样本46个。消除3个数据集的数据之间的批次效应并进行标准化后,以差异表达分析、基因本体论富集分析、信号通路富集分析、蛋白-蛋白互作网络分析、基因集富集分析、加权基因共表达网络分析为手段,全面深入地探究了ND、IGT、T2DM状态下胰岛组织基因表达谱的特性及三者之间的差异。结果:差异表达分析在ND-IGT、IGT-T2DM、ND-T2DM基因表达谱的两两比较中分别鉴定出42个、61个、287个差异表达基因,大多数差异表达基因在IGT与T2DM的对比中表现出更明显的表达水平差异,大约2/3差异表达基因的表达水平在ND-IGT-T2DM的发展过程中逐渐降低,而在疾病进展过程中表达水平逐渐升高的基因主要是炎症相关基因,差异表达基因SLC2A2、PTGS2、IL24在疾病整个发生、发展、持续过程中均起到关键作用。基因本体论富集分析结果提示了胰岛β细胞分泌功能的下降以及与之相关的病理生理异常状态,发现白细胞迁移和聚集参与了胰岛炎症。信号通路富集分析结果显示,T2DM发病、进展过程中,胰岛素分泌相关信号通路上大量基因的表达水平异常下调,炎症相关信号通路“细胞因子-细胞因子受体互作”、“IL17信号通路”被激活,其中CX3CL1、CXCL5、CXCL10、CXCL12、IL33、IL6是关键的基因。基因集富集分析补充发现“Toll样受体信号通路”、“Nod样受体信号通路”参与了T2DM发病过程,T2DM的胰岛组织中存在自身免疫现象,自然杀伤细胞参与了胰岛炎症。蛋白-蛋白互作网络分析结果显示CACNA1D、IL6、IL1B、GNG2等蛋白在参与了 T2DM发病的诸多蛋白构成的互作网络中处于枢纽地位,这些蛋白表达量的异常与T2DM的相关性更强,FFAR4表达量的异常下调在IGT-T2DM的进展过程中起到尤为关键的作用。WGCNA鉴定出一个与T2DM相关性较高的模块,其所包含的基因主要与炎症反应相关,且绝大多数在T2DM表达量出现异常升高,参与了“TNF信号通路”、“JAK-STAT信号通路”,其中NF-κB是参与炎症反应的最重要分子之一。结论:本研究表明,T2DM患者的胰岛组织确实存在明显的胰岛素分泌功能障碍,这种现象是由胰岛组织慢性非特异性炎症、胰岛β细胞膜表面通道蛋白功能障碍、囊泡转运功能障碍、胰岛β细胞凋亡水平升高、胰岛β细胞发生去分化现象、胰岛β细胞对糖类的反应下降等多种因素综合作用导致的,而诸多因素之中,炎症作用在T2DM发病进展过程中起到的作用尤为关键。本研究鉴定出在胰岛组织中表达水平发生异常改变从而参与T2DM发病、进展过程的关键基因如下:炎症反应相关基因IL1B、IL6、CX3CL1、CXCL5、CXCL10、CXCL12、PTGS2、IL33等,细胞凋亡相关基因IL24,细胞表面通道相关基因SLC2A2、CACNA1D,受体相关基因FFAR4、GNG2,转录调节相关基因:NF-κB。鉴定出关键信号通路如下:“细胞因子-细胞因子受体互作”、“IL17信号通路”、“Toll样受体信号通路”、“Nod样受体信号通路”、“TNF信号通路”、“JAK-STAT信号通路”。此外,胰岛组织中自身免疫反应、白细胞、自然杀伤细胞参与了T2DM发病过程。