【摘 要】
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细胞基质蛋白Periostin（POSTN）在实体瘤如乳腺癌、结直肠癌、胃癌等肿瘤微环境中发挥重要功能。我们前期研究表明POSTN在人及小鼠B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）骨髓中高表达,POSTN基因敲除可抑制小鼠B-ALL的发生,且POSTN可能来源于骨髓间充质基质细胞（BM-MSCs）而非B-ALL细胞。在本论文中,我们进一步研究了 POSTN蛋白在B-ALL发生过程中的作用机制。我们发
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细胞基质蛋白Periostin（POSTN）在实体瘤如乳腺癌、结直肠癌、胃癌等肿瘤微环境中发挥重要功能。我们前期研究表明POSTN在人及小鼠B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）骨髓中高表达,POSTN基因敲除可抑制小鼠B-ALL的发生,且POSTN可能来源于骨髓间充质基质细胞（BM-MSCs）而非B-ALL细胞。在本论文中,我们进一步研究了 POSTN蛋白在B-ALL发生过程中的作用机制。我们发现B-ALL细胞与BM-MSCs通过非直接接触共培养后,BM-MSCs中POSTN蛋白的表达水平升高,而B-ALL仍然不表达POSTN。BM-MSCs分泌的POSTN在体外可以增加B-ALL细胞的增殖以及粘附能力;敲除POSTN的BM-MSCs的体内促进B-ALL细胞在POSTN基因敲除小鼠中皮下成瘤能力明显下降。通过细胞因子芯片分析发现,CCL2的表达受BM-MSCs分泌POSTN的调控,与野生型相比,POSTN基因敲除的B-ALL小鼠骨髓B-ALL细胞中的CCL2表达显著下降。用shRNA敲低B-ALL细胞中CCL2的表达,能够下调BM-MSCs中POSTN的表达,并且能够减弱B-ALL的发生。我们进一步研究分子机制时发现,POSTN通过Integrin/ILK/NF-kB通路促进B-ALL细胞中CCL2的表达,而重组CCL2蛋白通过STAT3转录因子活化增加BM-MSCs中POSTN表达。并且在人及小鼠B-ALL骨髓样本中,POSTN和CCL2的表达呈正相关。以上结果表明,BM-MSCs分泌的POSTN通过与B-ALL细胞表达的CCL2相互调控,促进B-ALL的发展,这将为后续白血病发病机制的进一步阐明及B-ALL药物开发与治疗提供依据。
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