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艾滋病病毒(HIV)入侵宿主细胞的过程是通过HIV的表面囊膜蛋白gp120与宿主细胞的表面受体CD4和共受体CCR5或CXCR4的结合而介导的，因此gp120与受体及共受体之间的相互作用被认为是研究抗HIV药物的重要靶标。目前靶向gp120与CD4相互作用的小分子抑制剂，如BMS-488043，被认为是重要的抗HIV的先导化合物;而靶向CCR5的小分子抑制剂，如Vicriviroc和Maraviroc等则在临床测试阶段或已经临床应用。在这些研究当中有些关键性的问题还有待进一步的阐明: 1）CD4的结合如何诱导gp120的结构变化，尤其是如何诱导gp120中的共受体结合位点桥联折叠结构(bridging sheet)的形成; 2）小分子BMS-488043在分子水平的作用机理; 3）靶向CCR5的小分子抑制剂在分子水平的作用机理。本论文通过分子动力学模拟、分子对接等方法对这些问题展开研究。 本论文第一部分主要研究CD4的结合如何诱导gp120桥联折叠结构(bridging sheet)的形成。基于自由状态的SIV的gp120及结合CD4的HIV的gp120的晶体结构，我们通过拉伸分子动力学模拟(Steered Molecular Dynamic Simulations)建立gp120在自由状态与CD4结合状态之间的中间体结构，并以该中间体为起始结构展开分子动力学模拟的研究。研究结果发现CD4的结合首先诱导gp120的外区域及β20/β21区域形成一个疏水性空腔，内区域的α1螺旋上的色氨酸(Trp112)堆积到此空腔形成一个紧密的疏水核心，最终诱导β2/β3区域折叠到β20/β21区域而形成桥联折叠结构。而对于自由态的gp120，上述的疏水性空腔由于没有CD4的稳定作用而塌陷，无法容纳色氨酸(Trp112)的堆积形成紧密疏水核心，从而阻断桥联折叠结构的形成。此结果以及进一步对gp120的一系列突变体的分子动力学模拟结果合理地解释了诱导突变、热力学测量、以及抗体结合等实验事实，也为进一步研究gp120与CD4的相互作用提供了理论的启示。 本论文第二部分主要研究一系列HIV的小分子融合抑制剂(如BMS-488043)在分子水平上的作用机理。通过系统的分子对接及分子动力学模拟研究，我们发现这些小分子主要结合在gp120中由CD4结合诱导形成的疏水空腔，从而破坏了gp120内区域α1螺旋上的色氨酸(Trp112)的堆积，进而干扰gp120桥联折叠结构的形成;另一方面，小分子的结合还可能通过影响gp120的N末端结构从而干扰gp120与gp41之间的相互作用以及随后gp41的暴露与HIV的融合。此结果与已知的实验事实相吻合，为进一步设计新一代的HIV融合抑制剂提供了思路。 本论文第三部分主要研究CCR5的小分子拮抗剂在分子水平上的作用机理。结合最新的结构研究信息，我们利用同源建模的方式构建了共受体CCR5的结构，并用蛋白质-蛋白质对接的方法建立了gp120和CCR5复合物的结构模型，该结构中两个蛋白作用界面之间的关键性氨基酸残基与实验结果吻合，验证了CCR5结构的合理性。基于CCR5的结构，我们通过分子对接及分子动力学模拟研究三种CCR5的拮抗剂，Aplaviroc，Vicriviroc和Maraviroc，对CCR5结构的影响，并提出可能的作用机理。研究结果表明上述三种分子都结合到CCR5的跨膜区域，并都与位于CCR5第七跨膜区域的谷氨酸(Glu283)形成盐桥结构。进一步的分子动力学模拟表明这些小分子都可以影响第二胞外区域与第七跨膜区域之间的作用从而改变第二胞外区域的构象，并最终改变CCR5的N端结构与第二胞外区域之间的作用模式，根据我们提出的gp120和CCR5的结合模型，三种小分子对CCR5的N端区域和第二胞外区域的影响必然会破坏gp120与CCR5之间的作用，从而抑制病毒的侵入。此外，由于结构的不同，三种小分子对CCR5结构的影响也略有不同，对此我们也做了详细的讨论。上述研究结果从分子水平上解释了CCR5拮抗剂对CCR5结构的影响和阻断HIV入侵的机理。