【摘 要】
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急性髓细胞白血病是一类具有明显异质性的血液系统恶性肿瘤,基因突变以及染色体易位形成的融合基因对于病人的预后评估和指导治疗起着重要的作用。慢性粒细胞白血病的慢性期一般只存在费城染色体这一个基因异常,当出现其他染色体易位和/或基因突变之后,就很容易发生急变。本研究中,我们使用小鼠模型来研究两个基因异常对于血液系统的影响:一个是在急性髓/T双表型白血病病人中克隆到的NUP98-IQCG融合基因,另一个是
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急性髓细胞白血病是一类具有明显异质性的血液系统恶性肿瘤,基因突变以及染色体易位形成的融合基因对于病人的预后评估和指导治疗起着重要的作用。慢性粒细胞白血病的慢性期一般只存在费城染色体这一个基因异常,当出现其他染色体易位和/或基因突变之后,就很容易发生急变。本研究中,我们使用小鼠模型来研究两个基因异常对于血液系统的影响:一个是在急性髓/T双表型白血病病人中克隆到的NUP98-IQCG融合基因,另一个是在慢粒加速期和急变期克隆到的GATA2 L359V突变。NUP98基因位于11号染色体p15区,在造血系统恶性肿瘤中,通过染色体易位可以与大约34种不同的伴侣基因形成融合基因。转基因或逆转录病毒介导的骨髓移植小鼠模型都表明NUP98相关融合基因可以诱导白血病的发生,但是NUP98-IQCG的致病性尚不清楚。在这项研究中,我们发现表达NUP98-IQCG的骨髓移植小鼠可以发生急性单核细胞白血病,这与携带此突变患者的表型类似,表明NUP98-IQCG可以作为白血病的起始基因。RNA-Seq分析显示,Hoxa b cluster基因、其附近的4个OS-RNAs以及Hox的辅因子Pbx3的转录水平均明显增强。我们推测Hox/Pbx3通路可能是其致白血病的重要机制。另一方面,我们发现NUP98-IQCG可以抑制CRM1介导的出核从而导致p65和IQCG的核滞留,以及NF-κB和钙信号通路的异常调节,我们推测后者对于白血病的产生也起到了一定的作用。第二部分中,为了研究Gata2 L359V在体内的功能,我们构建了Gata2 L359V knock-in小鼠模型。该模型小鼠纯合子胚胎在胚胎期E10.5天出现发育阻滞和严重贫血,在胚胎期E11-E11.5天即死亡。Gata2 L359V杂合子成体小鼠可以正常的生长、繁殖,而且在正常情况下没有表现出明显的异常。但是在细胞毒药物的压力下,Gata2L359V杂合子成体小鼠造血恢复能力降低;骨髓竞争性移植实验进一步揭示杂合子小鼠造血干细胞自我更新能力的降低。通过对E9.5天卵黄囊和成体LSK（Lin-Sca1+c-kit+）骨髓细胞的全转录组测序,我们推测:Gata2 L359V主要影响了Notch和Wnt通路,从而影响胚胎中期AGM区HSCs的生成,以及成体骨髓中HSCs的维持。
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